La respuesta inmune en COVID-19 ¿amiga o enemiga?

Escrito por Alejandra Ochoa Zarzosa y Joel Edmundo López Meza

Desde que comenzó la pandemia por la infección con el virus SARS-CoV-2, causante de la enfermedad COVID-19, a principios del 2020 se han realizado numerosas investigaciones tratando de dilucidar el papel que juega el sistema inmune en el establecimiento de la infección, desarrollo de la enfermedad y en la severidad de la misma.

Aunque queda un largo camino de investigación por realizar, hoy día se han descrito gran parte de los mecanismos inmunes celulares y moleculares que se presentan durante la infección por SARS-CoV-2, y esto ha permitido utilizar a la respuesta inmune como un biomarcador de diagnóstico/pronóstico, o bien como un blanco terapéutico.

En este artículo, describimos los principales mecanismos de la respuesta inmune ante el virus SARS-CoV-2, tratando de establecer si esta respuesta es la responsable de que una persona infectada pueda cursar de manera asintomática o incluso hasta morir a causa de la misma.

 

Respuesta inmune antiviral

Para poder comprender la respuesta inmune ante el virus SARS-CoV-2, es necesario primero describir los mecanismos generales que se presentan durante una respuesta inmune antiviral: Los virus, al ser patógenos intracelulares, cuando ingresan a las células hospederas para replicarse son reconocidos principalmente por Receptores de Reconocimiento de Patógenos (RRP) como los Receptores tipo-Toll (TLRs), Receptores tipo NOD (NLRs) o Receptores tipo RIG (RLR). Estos receptores reconocen componentes microbianos, como el material genético viral (ADN o ARN), y al hacerlo se activan una serie de cascadas de señales que resultará en la expresión de genes inflamatorios y genes regulados por interferón tipo I (IFN α/β).

Las células infectadas expresan genes inflamatorios que darán origen a moléculas como citocinas proinflamatorias, quimiocinas, moléculas de adhesión, factores de crecimiento y diferenciación, entre otros mediadores químicos, con el propósito de reclutar a leucocitos (como monocitos y neutrófilos) al sitio de la infección y poder contrarrestar rápidamente al patógeno. A su vez, las células que son reclutadas y activadas por las células infectadas comienzan a producir más mediadores inflamatorios. Sin embargo, llega un momento en que esta respuesta inflamatoria comienza a “apagarse” a través de la producción de mediadores anti-inflamatorios. Si esto no ocurre, la inflamación puede convertirse en crónica, y la infección puede ser persistente, es decir que el agente infeccioso, como un virus, no se elimine.

Además, las células infectadas por los virus producen Interferones (IFN) de tipo I como el IFN α o β los cuales inducen un “estado antiviral” en estas células, el cual consiste en que: se inhiba la síntesis de proteínas virales, se degrade el ARN viral, se inhiba la expresión de genes y el ensamblaje de partículas virales, y que la célula infectada pueda ser reconocida por células asesinas naturales (NK, por sus siglas en inglés)  y por linfocitos T citotóxicos (CTLs) CD8+. Los IFNs también aumentan la citotoxicidad de las células NK y CTLs para matar a las células infectadas por los virus de manera más eficiente.

Es reconocido el hecho de que durante un proceso infeccioso, de manera temporal primero (en horas-días) se activan componentes de la denominada inmunidad innata (respuesta esencialmente inespecífica), como los macrófagos, granulocitos, células dendríticas, NKs, entre otros, y posteriormente al cabo de días, comenzarán a activarse componentes de la inmunidad adaptativa (respuesta específica) como las células B productoras de los anticuerpos, y las células T (ayudadoras y citotóxicas, principalmente), las cuales pueden convertirse en células de memoria. Esto ocurre a través de un proceso coordinado, ya que se requiere de la activación de la inmunidad innata para que pueda presentarse la adaptativa.

 

Respuesta Inmune Innata al SARS-CoV-2

Una vez descritos los principales mecanismos antivirales, es más fácil comprender la respuesta inmune que se presenta en personas infectadas por el SARS-CoV-2. El virus infecta principalmente células de tipo epitelial en una gran diversidad de tejidos y utiliza a la proteína S (de Spike, espiga en español) localizada en su superficie para unirse al receptor “enzima convertidora de angiotensina 2” (ECA2) presente en la membrana de prácticamente todas las células del organismo, pero que se expresa en mayor cantidad en las células de las vías respiratorias inferiores. Con ello, el virus inicia el proceso de invasión celular para tomar el control de su maquinaria para replicarse y generar las partículas virales.

A pesar de que muchos aspectos de la respuesta inmune durante la infección por SARS-CoV-2 se conocen, no se sabe con certeza cuales son los mecanismos que determinan que una persona pueda ser asintomática o incluso llegar a morir. La clave parece estar en cómo el sistema inmune logra enfrentar al virus en las etapas iniciales de la infección, por lo tanto, esta respuesta puede ser benéfica, pero eventualmente también puede ser deletérea y ser la responsable de la inmunopatología que se ha descrito en COVID-19.

Se sabe que pacientes con COVID-19 presentan elevadas concentraciones de mediadores inflamatorios como citocinas (IL-1, IL-6, TNF-α, IL-10), quimiocinas (MCP-1/CCL-2, IP-10, MIP), moléculas de adhesión y factores de crecimiento (G-CSF), aunque no son los únicos. Las concentraciones de estos mediadores fluctúan dependiendo de la severidad de la enfermedad, siendo mayor en aquellos pacientes con COVID-19 severo, particularmente a la citocina IL-6 se le ha considerado como una marca de la severidad de la enfermedad. Estos mediadores inflamatorios están desregulados, es decir, su producción está exacerbada y a esto se le ha denominado como “tormenta de citocinas”, lo cual desencadena respuestas patológicas que empeoran los síntomas. Por otra parte, la respuesta antiviral que se requiere para matar a las células infectadas y para inactivar la replicación viral se encuentra disminuida. Por mecanismos que todavía no se conocen del todo, en pacientes con COVID-19 hay una disminución de la producción de IFNs tipo I en las etapas tempranas de la infección. Estas dos características de los pacientes con COVID-19 (la tormenta de citocinas y la disminución de la producción de IFNs tipo I) a su vez, desencadenan otras marcas de la respuesta inmune que se describen en el siguiente apartado.

 

Los efectos de la tormenta de citocinas y la disminución de los IFNs tipo I

La producción exacerbada de citocinas y la disminución en la producción de IFNs tipo I en el inicio de la infección por SARS-CoV-2 conducen a la activación de otros mecanismos de la respuesta inmune (tanto innata como adaptativa) que también se han asociado con la severidad de COVID-19. Entre estos se encuentran:

 

La hiperactivación de los macrófagos, lo que exacerba la inflamación ya que producen más mediadores inflamatorios además de que ocasionan daño a los tejidos. Adicionalmente, los macrófagos no desempeñan una adecuada función fagocítica, y por lo tanto la presentación de antígenos también es deficiente.

 

La activación del inflamasoma, que es un mecanismo mediante el cual se van a producir las citocinas proinflamatorias IL-1 β e IL-18. Este mecanismo se ha observado en pacientes con COVID-19 severa, lo que incrementa aún más el estado inflamatorio y el daño de los tejidos.

 

Incremento en el reclutamiento y número de neutrófilos, los cuales aumentan su degranulación y activan la NETosis, que consiste en NETs (Trampas Extracelulares de Neutrófilos) compuestas por ADN, histonas, péptidos antimicrobianos y enzimas oxidantes liberadas por los neutrófilos; si no se regulan adecuadamente, las NETs exacerban y propagan la inflamación y la trombosis.

 

Hiperactivación de las diferentes rutas del complemento, las cuales inducen una mayor proliferación y activación de los neutrófilos, además de daño endotelial que puede estar asociado a problemas de la coagulación y trombosis.

 

El número y activación de células NK se encuentran disminuidos, lo que conduce a que no se eliminen las células infectadas.

 

Se presenta una linfopenia, es decir un número reducido de células T CD4+ y CD8+, además de un agotamiento o falta de respuesta de las mismas. Esto se ha observado tanto en pacientes con COVID-19 moderada como severa. La falta de linfocitos T CD4+ provoca que no se activen adecuadamente las células B para la producción de anticuerpos, entre otros efectos, dependiendo también del subtipo de células CD4+, mientras que la deficiencia de linfocitos CD8+ se traduce en una baja citotoxicidad hacia las células infectadas, por lo que los virus no se eliminan.

 

Activación de la inmunidad adaptativa

Como se mencionó anteriormente, una de las marcas de COVID-19 severa es la linfopenia, esto conduce a que la producción y activación de células T, y por consiguiente de células B específicas al SARS-CoV-2, se vea comprometida. Ya se describió en el apartado anterior las implicaciones de la linfopenia relacionada con la función de las células T, pero ¿qué se sabe de la respuesta de anticuerpos? Muchos aspectos de la respuesta humoral están bien establecidos durante COVID-19. Se conoce, por ejemplo, que los anticuerpos específicos (inmunoglobulinas del tipo IgM e IgG) contra el SARS-CoV-2 se producen entre 7-14 días después de que inician los síntomas. Sin embargo, la evidencia de la producción de anticuerpos neutralizantes (anticuerpos que puedan efectivamente inactivar al virus) es controversial, y parece estar relacionada con la carga viral y el progreso de la enfermedad. Por otra parte, el título de anticuerpos IgG se mantiene durante varias semanas, pero se desconoce por cuánto tiempo perduran. A pesar de lo anterior, se ha descrito tanto para pacientes asintomáticos como para aquellos que cursaron con una COVID-19 severa, que se pueden generar células T de memoria específicas (tanto CD4+ como CD8+) para el SARS-CoV-2, lo cual constituye un factor clave para el éxito de las vacunas y para que eventualmente la población quede inmunizada.

 

La respuesta inmune como un biomarcador y un blanco terapéutico

Conocer los aspectos de la respuesta inmune aquí descritos, ha llevado a plantear que su modulación es una piedra angular en el tratamiento de los pacientes infectados. En este sentido, se ha propuesto una mejora integral de esta respuesta, que incluya reducir la tormenta de citocinas y el estado hiperinflamatorio, además de favorecer la respuesta de IFN tipo I. Para ello, terapias dirigidas para bloquear a la IL-6 (tocilizumab, sarilumab y siltuximab) o el uso de corcoticosteroides están en curso en todo el mundo.

Por otra parte, analizar la respuesta inmune puede servir como un marcador diagnóstico o pronóstico de la enfermedad. En este sentido la linfopenia es una marca asociada con la severidad de COVID-1, así como los niveles de IL-6. Ambas marcas son consistentes en diversos estudios realizados en diferentes partes del mundo.

 

Consideraciones finales

La respuesta inmune que se presenta ante la infección por el virus SARS-CoV-2 es compleja; si bien en etapas iniciales es fundamental para contrarrestar la infección, ésta puede desregularse destacando la producción exacerbada de mediadores inflamatorios (tormenta de citocinas) y la disminución de la producción de mediadores antivirales como IFNs tipo I, además de una considerable linfopenia. No se conocen con precisión las causas por las que algunas personas cursan asintomáticamente y su respuesta inmune contrarresta la infección, mientras que en otras la respuesta inmune desregulada puede llevar hasta la muerte; es probable que la carga viral de infección esté relacionada, y además de las co-morbilidades descritas, pueden existir componentes genéticos inmunes asociados con la respuesta.

Saber Más: 

Perlman S. (2020). COVID-19 poses a riddle for the immune system. Nature, 584(7821):345-346. doi:10.1038/d41586-020-02379-1. 

Vabret N., Britton G.J., Gruber C., et al. (2020). Immunology of COVID-19: Current State of the Science. Immunity, 52(6):910-941. doi:10.1016/j.immuni.2020.05.002. 

Vardhana S.A., Wolchok J.D. (2020). The many faces of the anti-COVID immune response. J Exp Med., 217(6):e20200678. doi:10.1084/jem.20200678.

 

Alejandra Ochoa Zarzosa, Profesora - Investigadora del Centro Multidisciplinario de Estudios en Biotecnología, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo.

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Joel Edmundo López Meza, Profesor - Investigador del Centro Multidisciplinario de Estudios en Biotecnología, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo.

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