Víctor M. Chávez-Jacobo Los antibióticos son moléculas de origen natural o sintético empleados originalmente para tratar y prevenir enfermedades infecciosas. Su descubrimiento y uso masivo transformó de modo radical la historia de la humanidad, ya que no solo fue posible tratar infecciones bacterianas, sino que también permitieron el desarrollo de procedimientos médicos complejos, como el manejo del cáncer, trasplante de órganos y cirugías mayores. Actualmente, se usan de forma masiva y podríamos decir que nuestra salud depende en gran medida de ellos. ¿Estaremos cerca de una generación de antibióticos más eficaces? El uso de los antibióticos se ha extendido a la agricultura para prevenir infecciones en los cultivos y en la ganadería, como promotores del crecimiento, lo cual ha provocado un serio problema de contaminación por estas moléculas. Desafortunadamente, el mal uso y abuso en el consumo de antibióticos han provocado que la mayoría de los fármacos empleados de forma eficaz y segura, en el siglo pasado, ahora sean prácticamente obsoletos, ya que las bacterias han desarrollado sistemas muy eficaces de resistencia. La continua presencia de los antibióticos en el ambiente ha generado la selección y la diseminación de bacterias resistentes. Por lo anterior, estamos muy cerca de sufrir una regresión a una era pre-antibióticos, a menos que tomemos medidas mucho más eficaces, dentro de las que resaltan, optimizar el uso de los antibióticos que aún tienen actividad y buscar nuevas moléculas o nuevas estrategias para el tratamiento de enfermedades infecciosas. En este artículo discutiremos sobre los problemas actuales de resistencia a antibióticos y sobre las alternativas que se encuentran en fase de investigación y que buscan innovar en el campo del tratamiento de enfermedades infecciosas. La terapia antibiótica clásica se basa en dos estrategias: provocar la muerte de las bacterias, es decir, causar un efecto bactericida o impedir que la población bacteriana continúe creciendo, esto es, un efecto bacteriostático. Los antibióticos afectan diferentes procesos esenciales para las células bacterianas: inhiben la síntesis de pared celular (penicilinas), la síntesis de proteínas (aminoglucósidos) o la síntesis de ácidos nucleicos (quinolonas), también pueden desintegran la membrana celular (péptidos antimicrobianos) e interrumpir rutas metabólicas claves con antimetabolitos (la trimetoprima inhibe la síntesis de folatos). Uno de los grandes problemas de la terapia actual es que los antibióticos afectan tanto a bacterias patógenas como a bacterias comensales que cumplen funciones importantes en nuestro cuerpo, como la asimilación de nutrientes e inclusive nos ayudan a prevenir la proliferación de patógenos, por lo que se espera que los antibióticos del futuro sean mucho más selectivos. Las bacterias han desarrollado cuatro sistemas de resistencia eficaces contra la mayoría de los antibióticos: 1) Modificación del antibiótico mediante reacciones enzimáticas; 2) Modificación del sitio blanco que se generan mediante mutaciones en los genes que codifican los sitios blanco del antibiótico y de esta forma se pierde la afinidad y, por lo tanto, la eficacia del antibiótico; 3) Modificación de la permeabilidad, al modificar la composición de la membrana celular, las bacterias disminuyen o inclusive evitan por completo el ingreso del antibiótico; 4) Expulsión del antibiótico, se expresan bombas de expulsión moleculares que sacan al antibiótico del interior de la bacteria. Se espera que el desarrollo de nuevas terapias sobrepase estos sistemas de resistencia y evite la formación y la transmisión de nuevos para que se puedan mantener efectivas por más tiempo, en comparación con las terapias actuales. La falta de nuevas moléculas con actividad antibiótica ha agravado aún más la crisis sanitaria causada por bacterias resistentes. Las grandes compañías farmacéuticas prácticamente han abandonado este campo, principalmente por la falta de éxito, por los crecientes costos de llevar al mercado los medicamentos y por el escaso retorno de inversión en comparación con otros medicamentos. No obstante, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha convertido en una prioridad máxima la búsqueda de nuevas estrategias que puedan aliviar la crisis actual, pero estamos muy lejos de tener éxito y se sabe que, actualmente, hay aproximadamente 43 antibióticos en desarrollo, lo cual es una cantidad mínima si lo comparamos con los más de 1 300 medicamentos oncológicos que se encuentran en las mismas fases de desarrollo. También se observa una falta de innovación en el campo, ya que al menos tres cuartas partes de los antibióticos en desarrollo son moléculas derivadas de las ya existentes. La resistencia a antibióticos es muy rápida, mientras que el desarrollo de nuevas moléculas es sumamente lento, por el hecho de que hablamos de fases de investigación, desarrollo y comercialización de más de diez años. A continuación, discutiremos algunas de las nuevas estrategias que tratan de innovar y cambiar el paradigma en el manejo y tratamiento de la resistencia a antibióticos. Antibióticos convencionales. A pesar de que parece ser un campo agotado, la búsqueda de compuestos naturales, principalmente metabolitos derivados de bacterias y de plantas, continúa siendo una buena opción en la búsqueda de nuevas moléculas con actividad antibiótica. Péptidos antimicrobianos. Ya existen en el mercado diversos péptidos antimicrobianos, como las polimixinas y la bacitracina; sin embargo, su síntesis es costosa, han presentado problemas de actividad hemolítica y nefrotoxicidad, además de que su acción ha sido limitada por su susceptibilidad de ser degradados por la actividad de proteasas. Compuestos anti virulencia. Una buena estrategia para atacar únicamente a las bacterias patógenas, es decir, aquellas que están causando daño, consiste en afectar los sistemas mediante los cuales generan el daño, o sea, los sistemas de virulencia. Esta alternativa se emplea comúnmente en combinación con moléculas con actividad antibiótica. Hasta el momento, se ha empleado con éxito el compuesto GSK3882347, un inhibidor de las adhesinas de Escherichia coli, una bacteria responsable de múltiples infecciones gastrointestinales y de vías urinarias. Terapias combinadas. Este tipo de terapia consiste en emplear el antibiótico en combinación con otro fármaco que pueda coadyuvar y potenciar el efecto del primero o protegerlo para que la bacteria no pueda modificarlo, quizá el más reconocido sea el uso del ácido clavulánico en combinación con penicilinas, donde el primero inhibe a las β-lactamasas, enzimas responsables de su degradación. Uso de bacteriófagos. Los bacteriófagos son virus que infectan bacterias y son capaces de eliminarlas de forma específica. A principios del siglo pasado, esta terapia parecía prometedora; sin embargo, fue descartada rápidamente debido a los problemas para controlar la infección viral y a la rápida popularización de la terapia con antibióticos. Actualmente, se han descubierto una gran cantidad de fagos y, además, existen más y mejores herramientas para modificarlos y optimizar su funcionamiento, por lo que parecen una alternativa prometedora al empleo de antibióticos convencionales. Anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos son moléculas producidas por el sistema inmune para detectar potenciales agentes dañinos y poder inactivarlos antes de que causen algún daño. Actualmente, existen tres anticuerpos aprobados con actividad antibacteriana: dos contra Bacillus anthracis (raxibacumab® y obiltoxaximab®) y uno contra Clostridium difficile (bezlotoxumab®). El principal problema de contar con una terapia tan específica, consiste en la adecuada identificación del agente causal de la infección, la cual se lleva a cabo en la mayoría de los casos utilizando cultivos microbianos y pruebas de susceptibilidad, las cuales pueden demorar desde horas hasta días. Estrategias con probióticos. Los probióticos son alimentos o suplementos alimenticios que contienen microorganismos vivos capaces de ayudar al ser humano. Desde hace algún tiempo se tienen evidencias de que el tener un microbiota sano previene la colonización de bacterias patógenas. Por lo anterior, se están haciendo esfuerzos para reemplazar, suplementar o editar el microbiota intestinal utilizando probióticos. Uno de los esfuerzos más radicales que se han intentado es el trasplante de materia fecal de un donador sano. Las investigaciones actuales se están enfocando en el diseño de bacterias que prevengan la colonización de patógenos en combinación con terapia con antibióticos convencionales. Vacunas contra bacterias patógenas. Una importante lección que la pandemia de COVID-19 nos ha dejado es que la prevención de la infección es mucho más eficaz que el tratamiento una vez que ya se tiene un cuadro infeccioso. El diseño de vacunas para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias multirresistentes a antibióticos ha cobrado mucha relevancia en los últimos años. Los más grandes éxitos se han tenido con el diseño de vacunas para prevenir infecciones por Haemophilus influenzae y contra el neumococo. Actualmente, se está trabajando en el diseño de vacunas para prevenir la tuberculosis, responsable de 1.6 millones de muertes al año. La resistencia bacteriana a antibióticos se ha convertido en una crisis global y a pesar de que se han tomado múltiples medidas, como regular la venta de antibióticos, prohibir su uso como promotores de crecimiento de animales de granja y reservar los antibióticos más efectivos como última elección, estamos muy lejos de encontrar una salida y mucho más cerca de entrar en una nueva pandemia producida por enfermedades infecciosas. Podemos avistar una pequeña luz de esperanza en los esfuerzos que se llevan a cabo para desarrollar nuevas moléculas con actividad antibiótica, ya que como pudimos leer en este artículo, nunca habíamos tenido tal diversidad de estrategias y ahora podemos soñar con que en un futuro encontraremos una forma de prevenir y tratar las enfermedades infecciosas. Algo sumamente importante, que también se debe explorar, es la necesidad de desarrollar nuevas herramientas para que el diagnóstico sea más ágil y preciso, ya que de esta forma se optimizaría la terapia con antibióticos. Nos queda aún un largo camino y la lucha contra las bacterias resistentes a antibióticos aún no está perdida, por lo que todos debemos colaborar y hacer un uso responsable de las herramientas útiles que aún nos quedan.
Chávez-Jacobo V.M. (2020). La batalla contra las superbacterias: No más antimicrobianos, no hay ESKAPE. TIP Rev Esp Cienc Quím Biol, 23, 1-11. https://doi.org/10.22201/fesz.23958723e.2020.0.202 Rodríguez H. (2022). En 2050 la resistencia a los antibióticos será responsable de 10 millones de muertes anuales. National Geographic. https://www.nationalgeographic.com.es/ciencia/2050-resistencia-a-antibioticos-sera-responsable-10-millones-muertes-anuales_18090 Noticias ONU. (2022). La OMS alerta que el desarrollo de nuevos antibióticos está «estancado». https://news.un.org/es/story/2022/06/1510742
Investigador Posdoctoral CONAHCyT en el Departamento de Microbiología Molecular, del Instituto de Biotecnología de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Orgullosamente Nicolaita, realicé mis estudios de licenciatura en la Facultad de Químico Farmacobiología y los estudios de posgrado (maestría y doctorado) en el Instituto de Investigaciones Químico Biológicas (UMSNH). Como parte de mi estancia posdoctoral de dos años en el Centro de Ciencias Genómicas de la UNAM, realicé la caracterización de un sistema de señalización dependiente de poliaminas en la interacción Sinorhizobium-alfalfa y continúo con esta investigación, con la caracterización de un sistema de resistencia al antibiótico fosfomicina. Actualmente desarrollo estudios en la búsqueda de nuevos antibióticos sintetizados por bacterias simbiontes de insectos, así como en la búsqueda y caracterización de bacterias multirresistentes a antibióticos.
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