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Tal vez, una de las cosas que más nos aterra en la actualidad, es enfermarnos de cáncer o que a algún ser querido se lo diagnostiquen. Recibir un pronóstico de este tipo es difícil de aceptar, pero lo es aún más cuando nos dicen que hay metástasis.
¿A qué se refiere esto?
La metástasis es la etapa crítica de la progresión del cáncer en la que las células cancerosas se diseminan desde el sitio primario a diferentes partes del cuerpo, lo que conlleva a incrementar el índice de mortalidad asociada con el tipo de cáncer diagnosticado. Si bien, los tumores primarios pueden curarse mediante cirugía y terapia adyuvante, las células metastásicas son muy resistentes a la terapia y pueden pasar desapercibidas durante largos períodos de tiempo. Por lo tanto, un tratamiento efectivo depende en gran medida de la capacidad para tratar la metástasis, quedando así el pronóstico de los pacientes condicionado a la existencia o no de esta.
El cáncer se puede propagar a casi cualquier parte del cuerpo; sin embargo, ciertos tipos tienen más probabilidades de diseminarse a ciertas áreas. Los sitios más comunes donde hace metástasis son los huesos, el hígado, el cerebro y los pulmones. El concepto de que el patrón de propagación metastásica del cáncer no es aleatorio y que las células cancerosas exhiben preferencias al hacer metástasis en órganos, se remonta a 1889, cuando Steven Paget publicó su hipótesis de «semilla y suelo». Propuso que la propagación de las células tumorales se rige por la interacción y la cooperación entre las células cancerosas (semilla) y el órgano huésped (suelo). Un sinnúmero de estudios durante las últimas décadas ha proporcionado una mejor comprensión del proceso de propagación metastásica del cáncer.
¿Qué es la metástasis y cómo ocurre?
El cáncer ocurre cuando las células anormales del cuerpo humano se multiplican. A veces, estas células forman una masa llamada tumor. Cuando esas células se propagan desde su lugar de origen y migran a otras partes del cuerpo, se denomina metástasis. En otras palabras, cuando el cáncer ha hecho metástasis, nos referimos a que se ha diseminado. Cuando un tumor ha crecido demasiado, las células que lo componen comienzan a tener cambios fisiológicos y moleculares que le permiten desprenderse de ese tumor, viajar por la sangre o los ganglios linfáticos y llegar a cualquier órgano o tejido del cuerpo. Las células cancerosas requieren de una gran cantidad de energía, ya que se dividen muy rápidamente, entonces cuando el tumor es muy grande y los nutrientes (glucosa, oxígeno, factores de crecimiento, ácidos grasos o aminoácidos) ya no son suficientes para abastecer a todas las células tumorales, estas buscarán expandirse y llegar a otros órganos y tejidos que les brinden todo lo necesario para seguir reproduciéndose.
Imagina que un tumor que inició en el tejido mamario, crece tanto que algunas células de este se desprenden, atraviesan los vasos linfáticos o sanguíneos que estén cerca, viajando a través de ellos y concluyendo en la dispersión por todas las partes del cuerpo, por ejemplo, en el pulmón, donde se instalan las células cancerosas y comienzan a dividirse descontroladamente, creando un tumor secundario. Estas células no son cáncer de pulmón porque provienen y siguen siendo del tejido mamario, pero ahora tienen capacidades diferentes que les permitieron sobrevivir al proceso de invasión y colonizar el nuevo nicho —el pulmón—. Con los cambios adquiridos para sobrevivir a este proceso, estas células probablemente sean un poco más difíciles de aniquilar con el tratamiento inicial. Se considera entonces al tumor mamario como cáncer primario y el del pulmón, como el sitio donde ocurrió el proceso de la metástasis.
Imagen tomada de la página del Instituto Nacional del Cáncer (INC).
Desafortunadamente, la metástasis resulta en la muerte de la mayoría de los pacientes con cáncer. En el momento de diagnosticarlo, al menos la mitad de los pacientes ya presentan enfermedad metastásica clínicamente detectable. Un mayor número de pacientes también presentará micrometástasis que no es fácil de detectar con las técnicas convencionales. Por lo tanto, la metástasis es el evento que más amenaza la vida en pacientes con cáncer.
La transferencia de células tumorales de un tumor primario a otro órgano o tejido, es un fenómeno multiescalonado, activo, continuo y complejo que involucra la respuesta combinada tanto de células tumorales como de células normales. Los pasos que dan lugar a las metástasis se pueden resumir en eventos que son conocidos como «cascada metastásica».
Cascada metastásica
La pérdida de la capacidad de adhesión de las células tumorales es el primer paso para dar origen a una metástasis, ya que permite que las células tumorales malignas se disocien de la masa tumoral primaria otorgándoles la movilidad necesaria para invadir. Una vez que ocurre esto, comienza la migración celular al interior de los vasos sanguíneos y/o linfáticos y, con ello, la diseminación de las células tumorales por el torrente circulatorio. El viaje por el torrente sanguíneo es uno de los puntos de selección clave para las células diseminadas. En este punto, las células deben sortear dos amenazas: por un lado, evadir las defensas del huésped; y por el otro, el daño mecánico propio de atravesar la circulación. Estas células tienen la capacidad de formar grupos (también llamados clusters) de 20 a 50 células, asociación que promueve la supervivencia de las células tumorales a través de su paso por el sistema circulatorio.
Una vez que la célula tumoral ha llegado a un punto probable de nueva invasión, estas salen del torrente sanguíneo e infiltran el órgano de localización secundaria. La colonización es la etapa final de la metástasis y reside en la habilidad de las células tumorales en adaptarse al nuevo microambiente. Para que las células tumorales sean capaces de dividirse y formar colonias, es necesario recrear las características del microambiente del tumor primario. Otro punto crucial para el crecimiento del tumor secundario es la generación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), siendo un punto crucial de este proceso, ya que el vaso sanguíneo dentro de la vecindad del tumor no solo proporcionará oxígeno y nutrientes al nuevo tumor, sino que también puede proporcionar una ruta para que otras células ingresen al sistema circulatorio y hagan metástasis en otros sitios.
Los órganos de futuras metástasis son modificados selectiva y activamente por el tumor primario antes de que ocurra la diseminación metastásica. En la actualidad, se sabe que antes de la llegada de las células tumorales, los tumores preparan el terreno en el órgano que más tarde colonizarán. Diferentes investigaciones han revelado que los tumores inducen la formación de un microambiente en órganos distantes que promueven su supervivencia antes de la llegada de las células cancerosas. Este microambiente predeterminado se denomina «nicho premetastásico».
Con toda la información recabada de los muchos pacientes con este tipo de enfermedades, los médicos e investigadores han logrado encontrar tendencias de los sitios de metástasis dependiendo de donde se originó el tumor primario, es decir, se sabe que el cáncer de mama y próstata, tienen una gran predisposición por hacer metástasis en huesos, pulmón y cerebro, mientras que el cáncer de ovario hará metástasis o invadirá preferentemente cavidad abdominal e hígado. Pero, entonces, ¿qué determina la preferencia de las células cancerosas por ciertos órganos?, ¿cómo determinan las células cancerosas dónde hacer metástasis y dónde no?... ¿Cuándo y a dónde migrar?
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Teoría de la «semilla y suelo»
El origen celular, las propiedades intrínsecas del tumor, las afinidades tisulares y los patrones de circulación, determinan no solo los sitios de diseminación del tumor, sino también el curso temporal y la gravedad de la metástasis en órganos vitales. Investigaciones actuales sobre este tema, describen el tipo de características asociadas con las células tumorales metastásicas para preferir ciertos tejidos. Por ejemplo, se sabe que los factores más relevantes serán la presencia de ciertas moléculas o factores de crecimiento, las características metabólicas, la presencia de ciertos componentes del sistema inmunológico, o incluso las características genéticas que tienen las células tumorales invasoras. A la afinidad por un tejido u órgano para desarrollar metástasis se le conoce como «organotropismo metastásico».
El organotropismo metastásico se puede explicar a través de la teoría de la «semilla y suelo». En sus estudios, Paget argumentó que la distribución de las metástasis no se debía al azar, y sugirió que la propagación de las células metastásicas era específica del órgano e involucraba la interacción entre las células cancerosas y el órgano huésped. Concluyó que las metástasis se desarrollaban únicamente cuando la semilla y el suelo eran compatibles.
Patrones de distribución de metástasis asociado con diferentes tipos de cáncer (Tomada de Xin Lu et al. 2017).
Ahora analicemos el ejemplo más claro. Supongamos que tomamos semillas de una manzana y las vamos regando por todos los lugares por los que pasamos y a lo largo de muchos municipios de la región; aunque pongamos muchas semillas en todos eso lugares, estas únicamente germinarán en aquellos lugares donde el suelo tenga las condiciones óptimas de nutrientes, temperatura, humedad, etc. En el caso del cáncer, supongamos que, de un tumor de mama, se desprenden cierto número de células cancerosas y, a través de la sangre o la linfa, se dispersan por todo el cuerpo; a pesar de que serán capaces de llegar a todos los órganos y tejidos, solo van a establecerse y a desarrollarse en aquellos sitios donde encuentren las condiciones óptimas de oxigenación, nutrientes, componentes inmunológicos que les beneficien, etc. También sabemos, por ejemplo, que hay frutas que son más exigentes en cuanto a sus condiciones de crecimiento, así como hay tipos de cáncer con mayor tendencia a progresar a metástasis. También es importante mencionar que a medida que avanza la enfermedad, las células comienzan a ser cada vez más heterogéneas, y así como muchas serán sensibles a los fármacos y morirán, un buen número no lo hará (quimio resistencia).
Entre más conozcamos la naturaleza de la enfermedad, tendremos mayor éxito para poder tratarla. Conforme se tiene mayor información sobre la metástasis, es posible pensar en nuevas opciones de tratamientos, cada vez más específicos y eficientes.
Prevenir la metástasis en pacientes de alto riesgo sería mucho mejor que tener que tratarla más tarde. Existen tratamientos para controlar la mayoría de los tipos de cáncer metastásico. A menudo, el objetivo de los procedimientos de cáncer metastásico es controlarlo, deteniendo o ralentizando la progresión de la patología. Si el cáncer metastásico es controlado, los pacientes podrán vivir por más años. Actualmente, los investigadores continúan buscando nuevas formas de inhibir o detener el crecimiento de las células cancerosas, además, existe un sinnúmero de estudios clínicos en fase tres (pruebas clínicas en pacientes voluntarios) de esquemas de tratamiento para cáncer en etapa avanzada o con metástasis.
Mayra Xochitl Durán-Maldonado. Estudiante del Programa de Doctorado en Ciencias en Biología Experimental, Laboratorio de Biotecnología Microbiana del Instituto de Investigaciones Químico Biológicas, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo. Morelia, Michoacán.
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Jesús Campos-García. Profesor e Investigador, Laboratorio de Biotecnología Microbiana del Instituto de Investigaciones Químico Biológicas, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo. Morelia, Michoacán.
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Para Saber Más:
Curto C. (1999). El proceso metastásico. I: Invasión local de la matriz extracelular. Actas dermo-sifiliográficas (Ed. impresa), 90(4), 143-155. https://www.actasdermo.org/es-pdf-13003470
Gao Y., Bado I., Wang H., Zhang W., Rosen J.M. y Zhang X. H. F. (2019). Metastasis organotropism: redefining the congenial soil. Developmental Cell, 49(3), 375-391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31063756/
González A. G., Silva E., Montero S., Rodríguez D. J., Mansilla R. y Villar J. M. N. (2020). Metástasis: Un hito para el conocimiento, un reto para la ciencia. Revista Cubana de Medicina, 59(1), 1-20. http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75232020000100006