Todas las células que conforman tú cuerpo, desde las células de la piel, el corazón, el cerebro, el hígado, los huesos, entre otras, contienen en su núcleo la misma secuencia de letras o bases químicas que constituyen el ADN en tu genoma. Entonces, ¿qué marca la diferencia para que esta secuencia genómica específica de cada uno de nosotros pueda crear una amplia ventana de diversos tipos celulares? La respuesta está en la epigenética.
Genoma y epigenética
Seguramente has escuchado los términos genoma y epigenética en más de una ocasión. ¿Sabías que en nuestro cuerpo estos dos términos se conjuntan para poder generar más de 200 epigenomas a partir de un solo genoma?
Para poder explicarlo tendremos que iniciar desde ti mismo. En este momento, mientras estás leyendo este artículo, puedes ver que tu mano está recubierta por el sistema tegumentario, es decir, por la piel, el cual conforma el órgano más extenso del cuerpo. La piel, a su vez, se forma de bloques llamados tejidos que, si los observamos con un microscopio, veríamos que se compone de cientos de celdas que son las que llamamos células.
La célula es la unidad básica de los sistemas biológicos; a pesar de ser tan pequeña, constituye un sistema minucioso y perfecto capaz de sacar a flote desde organismos simples como una bacteria hasta complejos como un elefante.
A grandes rasgos, la célula está formada por citoplasma y núcleo. Dentro del citoplasma están muchas de las proteínas y orgánulos celulares encargados del mantenimiento y de la ejecución de los procesos del día a día. Mientras que en el núcleo se encuentran las instrucciones para que estos procesos puedan llevarse a cabo.
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Estas instrucciones se guardan en forma de ADN, el cual forma el genoma de la célula. La hebra de ADN es una molécula en forma de doble espiral constituida por la combinación de cuatro nucleótidos o bases nitrogenadas: timina (T), adenina (A), citosina (C) y guanina (G). En nosotros, los humanos, se sabe que contamos con 3.2 gigas de bases nitrogenadas (GB), es decir, tres mil doscientos millones de nucleótidos acomodados en la misma secuencia en todas las células que forman nuestro cuerpo y este, acomodo, es específico para cada persona. En otras palabras, nuestras células de la piel, cardiacas, óseas, etc., contienen el mismo genoma; sin embargo, en forma y función son completamente diferentes, tal como lo esquematizamos en la siguiente imagen:
El cuerpo humano se conforma de órganos, tejidos y células. El ADN humano tiene una longitud de 3.2 GB, en el que las bases nitrogenadas en su totalidad, y organizadas dentro del núcleo celular, constituyen el genoma de cada célula. Aunque el genoma es idéntico en todas las células del cuerpo de cada persona, este es capaz de originar tejidos tan diferentes como los del corazón, la piel y los huesos.
Esto se debe a que en cada una de las células de nuestro cuerpo no siempre están encendidos o activos todos los genes de nuestro ADN. Cada tipo de tejido tiene una programación única de apagado y de encendido de genes de acuerdo con las necesidades de sus células. Por ejemplo, no es lo mismo una célula de piel que nos protege de agentes externos, que una célula cardíaca, la cual requiere una gran cantidad de energía para actuar como una bomba hidráulica; o que una célula ósea, que necesita sintetizar una gran cantidad de proteínas estructurales para darnos soporte.
Entonces, si nuestro contenido genético o genómico es idéntico en todas las células somáticas del cuerpo, desde el cabello hasta la piel, el corazón, el cerebro o los huesos, ¿cómo se originan los 200 epigenomas que dan lugar a tantos tipos celulares? La respuesta está en el switch epigenético.
La epigenética, el switch de los genes
Para que un gen se apague o se encienda, existen dos mecanismos: 1) Cambios genéticos (mutaciones) y 2) Cambios epigenéticos. Las mutaciones genéticas implican el cambio de uno o varios nucleótidos que alteran directamente la secuencia del ADN y, por ende, podrían alterar la expresión del gen. De manera contraria, los cambios o alteraciones epigenéticas, son aquellas que modifican la expresión de los genes sin alterar su secuencia de ADN, esto mediante el marcaje con modificaciones químicas sobre el ADN o sobre las histonas (proteínas) donde este se empaqueta. En otras palabras, cada una de nuestras células pasa por un switch epigenético, adquiriendo etiquetas químicas específicas que les permitirán tener activos los genes que dan origen a su forma y su función; mientras que silenciarán los genes que no corresponden a su linaje celular.
Los diferentes niveles de regulación epigenética
El primer nivel es la metilación del ADN. Un grupo determinado de enzimas puede marcar nucleótidos de citosina con un grupo químico llamado metilo, actuando como un candado que interrumpe la lectura de la secuencia y, por ende, la síntesis de su proteína. De esta forma, el gen puede apagarse.
En el segundo nivel participan las histonas. ¿Las conoces? Son las proteínas que permiten la compactación del ADN en cromatina. Las histonas son susceptibles a una gran variedad de etiquetas o modificaciones químicas. De manera similar al nivel anterior, cuando se les agregan grupos metilo en aminoácidos específicos de la histona, se pone un candado a la expresión, provocando que la cromatina se compacte aún más, lo cual dificulta la entrada de las enzimas de la expresión génica, lo que silencia el gen. Las histonas pueden metilarse una, dos y hasta tres veces en el mismo aminoácido, lo que se conoce como mono, di y trimetilación. Usualmente, la metilación de histonas que compacta la cromatina, se acompaña de metilación de ADN, haciendo una fortaleza impenetrable para la maquinaria de transcripción. Sin embargo, en las histonas se pueden pegar otros grupos químicos que, al contrario de la metilación, actúan como llaves y relajan la cromatina para facilitar la lectura de los genes. La etiqueta química de apertura o de relajación de la cromatina más estudiada, es la acetilación. Los grupos acetilos neutralizan la unión entre las histonas y el ADN, despegando las secuencias para que sea más fácil echarles un vistazo.
En el tercer nivel encontramos los complejos remodeladores de histonas. Son una especie de bomba que utiliza la energía celular para despegar las histonas del ADN y exponer la secuencia, facilitando así su lectura.
El cuarto nivel se constituye por las variantes de histonas. Se llama así porque sucede un recambio entre histonas del mismo tipo, por su correspondiente variante de histona, estas últimas se diferencian en algunos residuos de aminoácidos que permiten nuevas etiquetas químicas. Estas nuevas variantes dentro de la cromatina, provocan un cambio en las propiedades de las histonas y en su patrón de etiquetado, marcando una respuesta celular específica.
En el quinto nivel podemos mencionar la participación de ARNs no codificantes. Estas pequeñas moléculas de ácidos nucleicos también pueden ser compatibles con secuencias de ADN y pegarse sobre él, para disminuir o para potenciar la expresión de un gen.
En el sexto nivel está la dinámica nuclear del epigenoma. Tiene el rol protagónico en este artículo: el epigenoma que, junto con la estructura nuclear, representan la suma e interacción de todos los niveles epigenéticos anteriores, en una combinación y en un espacio nuclear único, lo que permite dar lugar a cada tipo celular.
¿Y los más de 200 epigenomas de nuestro cuerpo?
El genoma se puede definir como la secuencia total y única de ADN conformada por las bases nitrogenadas, los 3.2GB en el caso de nuestro cuerpo humano; mientras que el epigenoma constituye el mapa de todas las etiquetas químicas que regulan la lectura de esta secuencia genómica (ADN) en ciertos momentos y condiciones. La formación o diversificación de los más de 200 epigenomas en el ser humano, se origina principalmente durante la diferenciación celular ocurrida poco después de la fecundación, en el desarrollo embrionario. Una parte del epigenoma es heredada de los padres en los óvulos y los espermatozoides; sin embargo, a las pocas horas de la concepción, a partir de una célula madre con una secuencia de ADN definida, las diferentes señalizaciones facilitan el etiquetado sobre el ADN y/o las histonas donde este se une: activando, apagando, potenciando o atenuando diferentes genes, que decidirán el destino y la función final de cada uno de los aproximadamente 200 tipos de células que nos constituirán como un ser humano. Una vez que las células ya están diferenciadas, el epigenoma puede heredarse a la nueva generación de células en cada ciclo de división, lo cual ayuda a que mantengan su especialización.
En el siguiente apartado se mencionan algunos ejemplos de genes cuyas proteínas solo se expresan en el epigenoma de cada tejido especializado del cuerpo:
Ejemplos de epigenomas que encienden genes de proteínas específicas de cada tejido.
ON: Cromatina relajada, esto por las etiquetas de acetilación (llaves). Gen encendido.
OFF: Cromatina compacta debido a etiquetas específicas de metilación (candados). Gen apagado.
Los epigenomas pueden verse afectados durante la vida de una persona, debido a diferentes señales externas, como los factores medioambientales y el estilo de vida, como genotóxicos atmosféricos, la alimentación, el sedentarismo, el tabaco y el alcohol, provocando enfermedades como obesidad, diabetes, cáncer, entre otras.
En el caso del cáncer, las células sanas de un tejido, al recibir constantemente estas señales no benéficas a las que son expuestas, alteran su switch epigenómico (epigenoma), perdiendo su especialización y alterando su ciclo celular; esto provoca una masa de células indiferenciadas que pueden multiplicarse descontroladamente.
Actualmente, los científicos, además de estudiar el genoma humano, están estudiando los epigenomas de cada tejido para mejorar los tratamientos de diferentes enfermedades, entre las que se incluye el cáncer. Esto permitirá individualizar las terapias para cada tipo de tumor, por ejemplo, el de mama y el de próstata, que representan los dos tipos de cáncer con mayor incidencia a nivel mundial.
Ahora ya sabes que, en sí, el switch epigenético constituye un mecanismo de regulación en la expresión génica, dando lugar a las 200 arquitecturas o dinámicas nucleares (epigenomas) que formarán una célula de la piel, del corazón, del cerebro, etc., partiendo todas de un mismo genoma o secuencia de ADN. Recuerda que estos epigenomas pueden modificarse de manera benéfica o no, en respuesta a nuestro estilo de vida y a factores ambientales, así que, ¡cuida tus 200 epigenomas!
Para Saber Más:
Arceo-Martínez M. T., Valadez-Graham V. y Palomera-Sánchez Z. (2020). Epigenética: Candados y llaves durante la lectura del ADN. Revista Digital Universitaria, 21(6). http://doi.org/10.22201/cuaieed.16076079e.2020.21.6.4
Jouve de la Barreda N. (2020). La epigenética. Sus mecanismos y significado en la regulación génica. Cuadernos de Bioética, 31(103), 405-419. http://aebioetica.org/revistas/2020/31/103/405.pdf
Rivera C. M. y Ren B. (2013). Mapping human epigenomes. Cell, 155(1), 39-55. https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2813%2901148-3
Zoraya Palomera Sánchez. Doctora en Ciencias con especialidad en Epigenética por el IBT-UMAN. Sus estudios de Maestría los realizó en el CINVESTAV-IPN y es de formación QFB por la UDG. La Epigenética y daño al ADN han sido su pasión desde sus estudios de posgrado. En su estancia Posdoctoral en Oregon State University (USA) fortaleció su estudio en Epigenética, daño al genoma y nutrición en cáncer. Actualmente está adscrita a la FMVZ-UMSNH, donde continúa estudiando el papel de los fitoquímicos de la dieta que ocasionan inestabilidad en la estructura de la cromatina de células de cáncer. Pertenece al SNI nivel 1.
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María Teresa Arceo Martínez. Originaria de Michoacán (1992), se licenció en Genómica Alimentaria por la Universidad de la Ciénega y se graduó como Maestra en Ciencias Biológicas por la UMSNH. Se ha desempeñado como asistente de investigación en la UNMSH, en proyectos relacionados con la biología molecular y epigenética del cáncer. Actualmente, se desempeña como asistente de International Aesthetic Plastic Surgery, apoyando en la revisión de pruebas moleculares y de laboratorio de las pacientes de cirugía. Paralelamente, sigue operando en su emprendimiento en biotecnología, ya que su mayor meta es que la ciencia llegué a todos, a través de su aplicación y su divulgación.
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