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El cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial, a pesar de los avances que se han tenido en el estudio de la enfermedad en los últimos años. Cada vez se conocen mejor las causas de los diferentes tipos de cáncer, se tiene una mejor capacidad de diagnóstico y se cuenta con una mayor cantidad de tratamientos, así como de compuestos anticancerosos. Sin embargo, el uso de la gran mayoría de estos compuestos, ha presentado altos índices de toxicidad inespecífica y/o resistencia al tratamiento por parte de las células tumorales.

Es importante aquí mencionar que, el cáncer es un fenómeno que se origina y se desarrolla paso a paso, es decir, toma tiempo y se caracteriza por el progreso de varios cambios en la organización de la célula, como pueden ser la acumulación de mutaciones que activan oncogenes, la inactivación de genes supresores de tumores, malfuncionamiento de la maquinaria de reparación del DNA y/o de los mecanismos de apoptosis, todo esto lleva a la célula a perder el control sobre la división celular.

En muchas publicaciones científicas, en las que se evalúa la actividad anticancerosa de compuestos específicos, se ha considerado a la citotoxicidad como un sinónimo de compuesto o fármaco anticanceroso, lo que no es realmente cierto, ya que diversas investigaciones han comprobado que un compuesto citotóxico es, por definición, un compuesto venenoso. Para ser considerado un compuesto anticanceroso, un citotóxico debe mostrar al menos estas tres características: 1) Selectividad entre las células normales y las células cancerosas, es decir, que sea tóxico para las cancerosas, pero no para las células normales; 2) Tener actividad contra células cancerosas resistentes a múltiples fármacos anticancerosos; y 3) Preferentemente tener un mecanismo de acción no apoptótico, debido a que gran parte de las células cancerosas resistentes a la quimioterapia, tienen capacidad de resistir a fármacos que tienen este tipo de actividad.

El cáncer en México y en el mundo

Los principales tipos de cáncer en el mundo, hasta el 2020, fueron de mama, próstata, pulmón, colon, cérvico-uterino, estómago, hígado, útero, tiroides y ovario. En México, hay pequeñas diferencias, siendo los más importantes por el número de casos y el índice de mortalidad, los de próstata y de mama, con una incidencia de alrededor de 40 casos por cada cien mil habitantes y una mortalidad de alrededor del 25 % de los casos.

Debido al aumento gradual de la incidencia de diferentes tipos de cáncer en México y en el mundo, y a la alta incidencia de casos de resistencia a estos fármacos, es necesario el desarrollo de nuevos compuestos anticancerosos con una menor toxicidad inespecífica que ayuden a mejorar los pronósticos durante el tratamiento. Es por esto que se ha destinado una gran cantidad de recursos en diferentes países a la investigación que lleve al desarrollo de nuevas moléculas con actividad anticancerosa.

 

Compuestos anticancerosos

Existen aproximadamente unos cien compuestos anticancerosos aprobados para su uso médico, algunos son específicos en cada tipo de cáncer. Esta enorme cantidad de compuestos será simplificada para lograr abordar en este pequeño artículo, de manera general, el origen de los compuestos con actividad anticancerosa que son empleados en pacientes con algún tipo de cáncer. Estos fármacos pueden ser ampliamente clasificados en dos grandes grupos: los citotóxicos y los compuestos dirigidos o específicos. Los compuestos citotóxicos pueden matar rápidamente a las células en división al interferir en la mitosis o en las rutas de la replicación del DNA.

Los compuestos anticancerosos actuales se obtienen de diversas fuentes, como son plantas, actinobacterias, bacterias, hongos, etc., algunos otros son modificados mediante reacciones químicas con la intención de mejorar sus propiedades farmacológicas al cambiar la estructura química de la molécula.

Como se ha mencionado, muchos de los fármacos anticancerosos son producidos por las células bacterianas de distintas especies, entre ellos podemos destacar algunos de los que se mencionan a continuación.

 

Compuestos anticancerosos de origen microbiano

- Actinomicina D. Este fue el primer antibiótico reportado con actividad anticancerosa, también es conocido como Dactinomicina y es producido por la actinobacteria Streptomyces parvullus. Fue aislado por primera vez en 1940 y aprobado por la FDA (Food and Drug Administration, USA) en 1964. Este compuesto tiene actividades citotóxicas y anticancerosas al inducir la apoptosis celular independiente de P53. Es utilizado desde 1954 para el tratamiento de distintos tipos de cáncer, como neuroblastoma, sarcoma de Ewings, tumores renales pediátricos, cáncer de células germinales, tumores trofoblásticos, entre otros. Los fármacos anticancerosos que contienen Actinomicina D son encontrados en el mercado como Cosmegen® y Lyovac®.

 

- Doxorrubicina. También conocido como Adriamicina o hidroxildaunorrubicina, originalmente aislado de una cepa mutada de Streptomyces peucetius, fue introducido inicialmente en 1969 por sus propiedades anticancerosas. Este compuesto interactúa con el DNA de células en división, inhibiendo la biosíntesis macromolecular, de esta manera, impide la replicación del material genético y, por lo tanto, la duplicación en células cancerosas. Este compuesto está aprobado por la FDA para su uso y se emplea en distintos tipos de cáncer, como cáncer de mama, de ovario, gástrico, leucemia linfoblástica aguda, linfomas, entre otros. En el mercado, los medicamentos que contienen Doxorrubicina se encuentran como Caelyx®, Myocet®, entre otros.

- Mitomicina C. Este es un compuesto descubierto en 1955, producido por Streptomyces caespitosus. Es utilizado para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, como carcinoma de pulmón, pancreático, hepático, colorrectal y anal. En el mercado se puede encontrar como Mitomycin®, Kyowa®, entre otros nombres.

 

Además de los compuestos mencionados, hay muchos más que ya se encuentran disponibles para el tratamiento de pacientes con cáncer y también una gran cantidad de compuestos que se encuentran aún en proceso de investigación, pero con gran potencial como agentes anticancerígenos, entre ellos están, por ejemplo, los ciclodipéptidos, compuestos formados por la unión de dos aminoácidos, con los que se forma un ciclo, producidos por Pseudomonas aeruginosa.

 

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Compuestos anticancerosos de origen vegetal

Las plantas son proveedores muy importantes de compuestos y metabolitos secundarios que tienen un enorme potencial biotecnológico, algunos de estos compuestos, llamados flavonoides, han aportado muchísimo en la investigación y desarrollo de nuevos compuestos anticancerosos.

En años recientes ha habido un incremento considerable en la cantidad de compuestos descubiertos a partir de plantas, por ejemplo, en 2006 se descubrieron aproximadamente cincuenta mil compuestos nuevos, y para 2014, la cantidad de metabolitos descubiertos producidos por plantas subió a más de trescientos mil, de los que aproximadamente la mitad de ellos son tóxicos y la otra mitad tienen potencial actividad farmacológica. Sin embargo, solo se han aprobado 240 fármacos anticancerosos en los últimos 40 años, de los cuales 29 son de origen sintético y el resto son de origen natural.

Algunos de los ejemplos de fármacos obtenidos de plantas, naturales o sintéticos, se describen a continuación:

 

- Paclitaxel. Pertenece a un grupo de compuestos obtenidos del árbol de tejo del género Taxus, conocido como taxanos y son inhibidores de la mitosis. A partir de este compuesto se han obtenido algunos derivados, como el docetaxel. El paclitaxel® y el docetaxel® son generalmente utilizados como monoterapias, así como también en combinación con otros fármacos anticancerosos inhibidores de mitosis y pro-apoptóticos, que inducen apoptosis, es decir, muerte celular programada.

 

- Vincristina. Este compuesto es un alcaloide obtenido de especies del género Catharanthus. Su mecanismo de acción citotóxica se asocia a la despolimerización de los microtúbulos celulares (proteínas que forman el citoesqueleto de una célula) que son indispensables en la mitosis, por lo que la célula entra en apoptosis. Este fármaco se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama, de ovario, leucemia linfoblástica aguda, linfomas, retinoblastoma, entre otros.

 

- Colchicina. Este fármaco anticancerígeno es un alcaloide extraído de plantas del género Colchicum, al igual que la vincristina, su mecanismo de acción consiste en la despolimerización de los microtúbulos del citoesqueleto. Es un alcaloide altamente tóxico y muy barato, por lo que se ha utilizado desde hace tiempo en medicina.

 

Potencial anticanceroso de compuestos producidos por hongos

También los hongos producen una gran cantidad de compuestos naturales, entre los que se pueden mencionar a los policétidos, terpenos, péptidos no ribosomales, entre otros. Estos compuestos naturales han sido la fuente de una gran cantidad de fármacos utilizados en la medicina moderna, como los antibióticos (penicilina), fármacos hipocolesterolémicos (lovastatina) e inmunosupresores (ciclosporina). Sin embargo, actualmente no hay compuestos de origen fúngico aprobados para el tratamiento de pacientes con cáncer.

 

Seguir en la búsqueda de compuestos naturales anticancerosos

Aunque en la actualidad existe una gran cantidad de compuestos reportados a partir de microorganismos como actinobacterias, bacterias y hongos, así como derivados de plantas, estos compuestos deben ser estudiados minuciosamente antes de ser sometidos a pruebas como potenciales agentes anticancerosos. Estos estudios, que por lo general duran varios años, son también muy costosos. Solo algunas de las moléculas propuestas con actividad anticancerosa son aprobadas para ensayos clínicos y su posterior administración en el tratamiento contra el cáncer.

Es muy importante continuar con la investigación y con el desarrollo de nuevos fármacos anticancerosos, ya que los diferentes tipos de cáncer representan una de las primeras causas de muerte a nivel mundial y se han reportado gran cantidad de casos de resistencia a la quimioterapia.

 

 

Para Saber Más:

Baindara P. y Mandal S.M. (2020). Bacteria and bacterial anticancer agents as a promising alternative for cancer therapeutics. Biochimie, 177, 164-189. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2020.07.020

 

Pardo-Andreu G.L., Marín-Prida J., Cuesta-Rubio O., Ochoa-Rodriguez E., Reyes-Verdecia Y., Pellón-Condom R. y Docampo-Palacio M. (2018). Revista Anales de la Academia de Ciencias de Cuba, 8(1), 1-8. https://www.researchgate.net/publication/351055821_Antiproliferative_activity_of_compounds_that_interfere_with_mitochondrial_function_Anticancer_and_antiparasitic_potential

 

Reyes-Álvarez K.A., Lozano-Aguilar E.J., Estrada H.G., Linárez-Álvarez N., Torres-García O.A. y Muñoz-Ramírez A.L. (2020). Prometedor hallazgo de tres plantas con actividad anticancerígena. SayWa, 1(1), 27-33. https://revistas.uan.edu.co/index.php/saywa/article/view/675

Enrique Martínez Carranza, actualmente es investigador posdoctoral en el Instituto de Investigaciones Químico Biológicas y Profesor de Asignatura en la Facultad de Odontología de la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo.

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