«De noche todos los gatos son pardos»
Dice un refrán popular. En la antigüedad se creía que el origen de las enfermedades eran castigos divinos o desequilibrios de humores vitales. Poco a poco se fueron encontrando algunos de los agentes causales de ciertos males, se empezaron a tomar medidas de higiene como el lavado de manos y de alimentos, se implementaron procesos como la pasteurización, se descubrieron los antibióticos, se diseñaron vacunas, se han descubierto los mecanismos de muchas enfermedades, mientras que de otras todavía no se comprenden y, a la fecha, se siguen estudiando hasta nivel molecular.
En ocasiones, un médico puede enfrentarse al reto de diagnosticar a un paciente con pocos síntomas o con síntomas compartidos por numerosas enfermedades, por ello, es necesario hacer muchas preguntas y solicitar análisis de laboratorios que ayuden a distinguir cuál es el origen del malestar. Sin embargo, si los síntomas son iguales, ¿cómo saben que se trata de X o de Y?, ¿cómo distinguir en la oscuridad a dos gatitos oscuros? Y una vez que se distinguen, ¿ahí termina la misión?
Fibrosis pulmonar
La fibrosis pulmonar no es una enfermedad, sino el resultado final de varias enfermedades distintas con diferentes orígenes. La fibrosis en términos muy simples, es el endurecimiento de algún órgano que se da por la acumulación y mayor número de enlaces entre los componentes de matriz extracelular (MEC), esta es el conjunto de moléculas que se encuentran rodeando a las células de los animales pluricelulares entre los límites epitelial y endotelial. Se compone de colágenas, carbohidratos, proteínas con carbohidratos grandes y proteínas con azúcares pequeños.
La mayoría de los padecimientos que llevan a fibrosis pulmonar siguen el paradigma de inflamación aguda, inflamación crónica y respuesta fibrótica; sin embargo, no todos los desórdenes siguen esta ruta. En general, lo común cuando un agente extraño entra al cuerpo, es que los glóbulos blancos lo eliminen fagocitándolo directamente («comiéndoselo») y/o produciendo anticuerpos que ayudan a identificarlo como tal para aniquilarlo. Esa respuesta del sistema inmunológico para luchar con los invasores es la inflamación aguda. Si el bicho es persistente y más fuerte que el hospedero o la exposición al agente continúa, los glóbulos blancos siguen acudiendo al llamado para rescatar al cuerpo, a esto se le llama inflamación crónica.
Ese llamado de auxilio puede llegar a los fibroblastos, que como su nombre lo sugiere, son las células que producen fibras de proteínas que componen la MEC. Los fibroblastos migran a la región dañada, proliferan, producen colágena y demás componentes con el objetivo de restablecer el daño, es como hacer una cicatriz por dentro, el problema es que esa costra no se elimina, va engrosando los tejidos hasta convertirse en lo que se denomina fibrosis.
Distintos tipos de neumonías, inflamaciones graves de los pulmones, pueden llevar a la fibrosis pulmonar. En muchos casos es posible conocer al agente desencadenante de la inflamación, pues se identifica al virus, bacteria u hongo que generó la respuesta inmune. No obstante, hay otro gran número de padecimientos en los que el agente es desconocido. La enfermedad más agresiva y común de estos otros casos es la llamada fibrosis pulmonar idiopática.
Fibrosis pulmonar idiopática
La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad asociada al envejecimiento con una esperanza de vida de entre dos y cinco años posteriores al diagnóstico. En los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, nunca se observa que avancen de una etapa inflamatoria a una fibrótica y no mejoran con la toma de medicamentos antiinflamatorios; por lo anterior, se ha concluido que a diferencia de las otras fibrosis pulmonar, la fibrosis pulmonar idiopática no es un desorden inflamatorio, sino un desequilibrio liderado por las células epiteliales que conforman los alvéolos.
El estándar de oro para diagnosticar fibrosis pulmonar idiopática es el patrón de neumonía intersticial usual. Este patrón consiste en una serie de características específicas que se pueden observar en una tomografía de tórax de alta resolución (que es como una fotografía interna), o bien, histológicamente en una laminilla de biopsia pulmonar. Todos los pacientes de fibrosis pulmonar idiopática tienen patrón neumonitis por hipersensibilidad, pero el patrón neumonía intersticial usual no es exclusivo de fibrosis pulmonar idiopática, por consiguiente, es fundamental descartar otros padecimientos antes de dar el diagnóstico.
Neumonitis por hipersensibilidad
Otro padecimiento que lleva a la fibrosis pulmonar es la neumonitis por hipersensibilidad, la cual es causada por la respuesta exagerada del sistema inmune ante la inhalación de alguna partícula de origen orgánico. La neumonitis por hipersensibilidad sí es una enfermedad inflamatoria que en etapas iniciales es reversible si se elimina la exposición a la partícula; no obstante, cuando avanza a la etapa crónica se desarrolla fibrosis pulmonar que no se revierte.
El diagnóstico de neumonitis por hipersensibilidad se basa en la identificación de esa partícula que se inhaló; sin embargo, no siempre es posible encontrarla. En ocasiones pueden desarrollar el patrón de neumonitis por hipersensibilidad, por lo tanto, se complica la determinación de diagnóstico por la dificultad de distinguirlo de la fibrosis pulmonar idiopática. Además, este mismo patrón de neumonitis por hipersensibilidad también se puede encontrar en padecimientos distintos que llegan a fibrosis pulmonar.
Por si fuera poco, al analizar la tomografía o la biopsia, las opciones de resultado son de neumonía intersticial usual definitivo, neumonía intersticial usual probable, neumonía intersticial usual posible o indeterminado. ¿Por qué tantas opciones? A pesar de ser una fotografía de alta resolución, la tomografía puede contener solo uno de los elementos que determinan el patrón. Por ejemplo, si viéramos en una foto cuatro patas grandes grises y ausencia de trompa, no sabemos si se trata de un rinoceronte o un hipopótamo, pero si viéramos la nariz, podríamos decir de cuál de ellos se trata. Entonces, ¿cómo distinguir una de otra?
Moléculas para distinguir entre gatos pardos
Dos pacientes con patrón de neumonía intersticial usual podrían ser diagnosticados, uno con fibrosis pulmonar idiopática y otro con neumonitis por hipersensibilidad. Para apoyar al diagnóstico se puede recurrir a la cuantificación de ciertas moléculas presentes en los fluidos como sangre o saliva. Algunas son más abundantes en determinada patología y de esta manera se puede llegar al diagnóstico correcto, e incluso predecir cómo será el comportamiento de la enfermedad. A esas moléculas las llamamos biomarcadores.
¿Cómo encontrar biomarcadores?
Una forma sencilla para encontrar diferencias entre dos condiciones consiste en echar un vistazo a la expresión génica general, lo cual se logra con análisis de microarreglos o secuenciación de ARN, donde se miden todos los transcritos de ARN de los genes que se están expresando en cierto momento. Por ejemplo, entre controles sanos, pacientes con fibrosis pulmonar idiopática o con neumonitis por hipersensibilidad. Recordemos que el ADN del genoma se transcribe a ARN y este se traduce a proteínas formadas por aminoácidos. Otro nivel de evaluación es comparar directamente la expresión de las proteínas.
Esa primera aproximación a identificar biomarcadores candidatos se realiza con pocas muestras. La siguiente etapa consiste en evaluar la cantidad de la molécula en muchas muestras de cada grupo que se está comparando. Posteriormente, se busca si es reproducible en al menos otra cohorte, esto es, en otro grupo grande de pacientes en otra región, entonces se da a conocer al mundo para que todos puedan aprovechar el hallazgo.
Lo que permite diferenciar a un gato de otro
A pesar de tener pistas de lo que ocurre, tanto en fibrosis pulmonar idiopática como en neumonitis por hipersensibilidad, ambos padecimientos siguen siendo objeto de estudio en México y en el mundo. Es posible identificar biomarcadores específicos de predisposición, diagnóstico o progresión, pero una vez identificados la misión continúa, pues nos preguntamos, ¿qué hacen ahí?, ¿con qué otras moléculas interactúan?, ¿cómo aumentaron?, ¿por qué se incrementa una enzima que degradaría lo que sobra en esta patología? Para ello llevamos a cabo experimentos con modelos animales y con células en cultivo, con el fin de describir los procesos desde la etiología u origen hasta la resolución del desorden para regresar al organismo a su equilibrio u homeostasis, pero esa es otra historia.
El mensaje para llevar a casa es que la labor de la investigación científica, así como la de los médicos y la del personal de la salud es sumamente importante, ya que son quienes identifican los procesos, moléculas y biomarcadores de cada etapa de la enfermedad, hasta el cuestionamiento exhaustivo y análisis para llegar al diagnóstico y tratamiento con el fin de brindar una atención adecuada a los pacientes y una mejor calidad de vida. La ciencia es el reflector que nos permite ver si un gatito es gris, naranja, negro o blanco con manchas.
Para Saber Más:
Alberti, M.L., Rincón-Álvarez, E., Buendía-Roldan, I. y Selman, M. (2021). Hypersensitivity Pneumonitis: Diagnostic and Therapeutic Challenges. Front. Med. (Lausanne), 8:718299. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.718299/full
Ernst, G., Décima, T., Quadrelli, S., Borsini, E., Canzonieri, R., Muryan, A. y Salvado, A. (2015). Biomarcadores en pacientes con fibrosis idiopática pulmonar: Incremento de los niveles séricos de una glicoproteína rica en histidina. Revista Fronteras en Medicina, 1, 6-10. http://www.revistafronteras.com.ar/contenido/art.php?recordID=MTI4OA==#paneFive1
Vázquez-Lemus, F. y Meza-Carmen, V. (2021). Fibrosis: Héroe o asesino silencioso. Saber Más, 10(60), 61-64. https://sabermas.umich.mx/secciones/articulos/1050-fibrosis-heroe-o-asesino-silencioso.html
Mariel Maldonado. Investigadora en Ciencias Médicas, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias «Ismael Cosío Villegas», Ciudad de México, México.
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