A todos nos ha pasado que, usando algún objeto como una navaja, nos cortamos la piel por accidente. ¿Han notado lo que sucede después? La piel donde nos cortamos (digamos que es la palma de la mano) se pone roja (rubor), incrementa su temperatura (calor), se hincha (edema) y nos duele. Todos estos eventos, conocidos como inflamación, nos ayudan a reparar nuestros tejidos y evitan que los microorganismos entren a nuestro cuerpo. Así, la inflamación es lo mejor que nos puede pasar después de una lesión, ya que permite que pronto recuperemos la función del sitio lastimado y que no nos infectemos.
La inflamación puede proteger, pero también hacer daño. ¿De qué depende esto?
La inflamación inicia cuando las células dañadas y las células «policía» del sistema inmunológico (dendríticas) liberan señales de alarma en la sangre para atraer a otras células blancas (leucocitos) al sitio del daño. Las primeras células que reciben este llamado son los neutrófilos, que llegan en poco tiempo y empiezan a limpiar los restos de las células dañadas; asimismo, también producen moléculas que promueven la inflamación (proinflamatorias) que atraen a más neutrófilos y a otras células, como los macrófagos, estas últimas también limpian el sitio de la lesión y favorecen la reparación de los tejidos. Idealmente, la inflamación no dura mucho tiempo y solo actúa en el tejido dañado, pero si esto no sucede, la inflamación empieza a dañar el tejido sano, lo cual conduce a que la región pierda su función.
La inflamación repara cuando los neutrófilos y macrófagos logran limpiar los restos celulares y desechos tóxicos en el sitio de lesión. Si no se logra retirar los elementos nocivos o inservibles, los neutrófilos y macrófagos liberan señales para atraer a otras células que continúen el trabajo: los linfocitos T y B autorreactivos. Estos linfocitos reconocen las moléculas propias (autoantígenos) que las células dendríticas y macrófagos les muestran. Después de esto, inician varias respuestas que remueven de manera específica los autoantígenos reconocidos. De esta manera, favorecen que el tejido dañado sea eliminado de una manera más dirigida. Esta autoinmunidad puede hacer que la función del tejido se recupere más rápido, pero también puede extender la lesión hacia regiones sanas y resultar en pérdida de la función.
La inflamación se resuelve cuando ya no existen residuos en la zona. Entonces, los neutrófilos y los macrófagos producen moléculas que inhiben la inflamación (anti-inflamatorias) y promueven la reparación tisular. Si hubo una reacción autoinmune también se generan linfocitos T y B reguladores que evitan la diferenciación y activación de los linfocitos autorreactivos, además liberan factores promotores de la reparación tisular.
En resumen: para que la inflamación contribuya a la reparación tisular debe ser de inicio rápido, de alta intensidad y de pronta resolución. Además, debe ser restringida en el espacio y en el tiempo.
Casi todos los tejidos poseen estrategias para iniciar y detener la inflamación de acuerdo a sus necesidades; sin embargo, existen algunos tejidos que mantienen la inflamación al mínimo. Estos tejidos reciben el nombre de «inmunoprivilegiados». El inmunoprivilegio puede ser definido como la capacidad que tienen algunos órganos y tejidos para evitar de manera activa la inflamación. Pero, si la inflamación contribuye a la reparación tisular, ¿por qué algunos tejidos la evitan? Una pista: entre estos órganos se encuentran el cerebro, ojos, testículos y útero, ¿qué tienen en común? Que sus células no pueden ser renovadas y que se encuentran contenidos por tejido óseo con capacidades limitadas de expansión o que son muy sensibles al incremento de temperatura. Así, cualquier posibilidad de extender el daño o modificar la estructura de estos órganos se debe mantener al mínimo.
Veamos el caso del cerebro
Si este órgano incrementa su volumen como consecuencia del reclutamiento de células y moléculas y empieza a presionar contra el cráneo, este aumento en la presión nos puede matar. En el caso del ojo podemos perder la visión, mientras que en el caso del útero podría perderse el bebé en desarrollo.
Los órganos inmunoprivilegiados limitan activamente la inflamación a través de múltiples mecanismos como: 1) paredes celulares que restringen el ingreso de células y moléculas externas; 2) barreras moleculares que producen la muerte de las células que ingresan desde el exterior; 3) secuestro de autoantígenos para evitar que las células «policía» los detecten; 4) generación de células que regulan la inflamación como neutrófilos, macrófagos y linfocitos T y B, entre otros.
Todos estos mecanismos mantienen la integridad tisular y el funcionamiento apropiado de los órganos en ausencia de daño. Sin embargo, en presencia de daño estas mismas características limitan la reparación tisular. En el caso del cerebro, es posible que la inflamación no alcance a hacer lo que debe. Como ya vimos, la inflamación debería «limpiar» la zona de residuos celulares tóxicos; no obstante, la presencia de barreras celulares y moleculares limita el ingreso de células al sitio dañado y las células que llegan se mueren o cambian a un perfil anti-inflamatorio. Esto resulta en una inadecuada limpieza de residuos tóxicos, lo que conduce a que se conviertan en autoantígenos y estimulan el reclutamiento de linfocitos T y B autorreactivos. Estos linfocitos autorreactivos mantienen una inflamación crónica de bajo nivel que es insuficiente para retirar los desechos y promover la reparación tisular. Al final, el daño se expande hacia zonas que no fueron dañadas inicialmente, lo que se conoce como degeneración secundaria.
Promover la inflamación o limitarla: todo es cuestión de tiempo para el cerebro
Para promover la reparación tisular después de una lesión cerebral, dos estrategias han sido propuestas. La primera consiste en incrementar la inflamación para limpiar más rápido los residuos tóxicos, evitar el daño secundario y promover la reparación tisular (autoinmunidad protectora). La segunda estrategia consiste en evitar que la inflamación crónica se genere para limitar la propagación del daño y favorecer la reparación del tejido (tolerancia inmunológica). Ambas estrategias son útiles en modelos animales de lesión cerebral, de la médula espinal o la retina; sin embargo, hasta el momento ninguna de ellas ha mostrado grandes beneficios prácticos. La autoinmunidad protectora puede producir una inflamación descontrolada. La tolerancia inmunológica parece actuar cuando el daño ya se ha extendido y sus resultados son limitados. Así, tal vez la opción ideal incluya ambas estrategias: por un lado, promover la inflamación aguda (durante las etapas tempranas del daño) y, por otro lado, fomentar la tolerancia contra los autoantígenos para evitar el establecimiento de la inflamación crónica y la propagación del daño. Actualmente se está estudiando cómo se puede regular la inflamación después de una lesión traumática del cerebro o médula espinal para promover la reparación tisular y evitar la extensión del daño.
Bryan Víctor Phillips Farfán. Laboratorio de Nutrición Experimental, Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de México, México.
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Esperanza Meléndez Herrera. Departamento de Zoología, Instituto de Investigaciones sobre Recursos Naturales, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo, Morelia, Michoacán.
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