¿Qué es el reloj biológico?
El cuerpo humano cuenta con un reloj interno conocido como reloj circadiano o comúnmente denominado reloj biológico. Este reloj se mueve a diario generando ritmos parecidos a ciclos de 24 horas (de ahí proviene su nombre circa que en latín quiere decir ‘alrededor de’ y dies que significa ‘día’). Nuestro reloj biológico comúnmente se sincroniza con el tiempo solar, por lo tanto, puede verse afectado por la luz o la oscuridad. Por ejemplo, nosotros interpretamos la información de la luz solar a través de nuestros ojos, esta información llega a nuestro cerebro donde existen neuronas que forman parte del reloj biológico central, estas neuronas transmiten la información de la luz a otras zonas del cerebro y al resto del cuerpo para que las funciones biológicas se sincronicen con el ciclo solar.
Como mencionamos anteriormente, contamos con un reloj biológico central o «maestro», el cual consiste básicamente en una agrupación de neuronas ubicadas en el hipotálamo llamadas núcleos supraquiasmáticos (NSQ). Además del reloj central del cerebro, poseemos relojes celulares localizados en prácticamente todos los tejidos que son conocidos como relojes periféricos.
En conjunto, estos relojes son sistemas capaces de generar un orden temporal en las actividades del organismo. Ellos oscilan con un período regular que utilizan como referencia temporal interna para regular el ritmo biológico de muchas de las funciones corporales; es así como el reloj circadiano controla diferentes funciones, desde la actividad metabólica, hormonal y conductual diaria, hasta diferentes engranajes moleculares que tienen que ver con el control de la división celular y el crecimiento normal de la célula.
Algunas funciones de nuestro cuerpo se denominan circadianas porque se someten a la regulación por el reloj biológico, por ejemplo, el ciclo de dormir-despertar o el ciclo de actividad-reposo. En general, estas estructuras se encuentran íntimamente ligadas a otros sistemas como el cardiovascular, respiratorio, inmune, endocrino, digestivo y funciones superiores cerebrales. Estos sistemas se sincronizan a través de sustancias como las hormonas, neurotransmisores, receptores de melatonina, entre otras.
Pero ¿Cómo se genera el tiempo interno del cuerpo?
A nivel molecular, la transmisión de la información circadiana es generada a partir de la oscilación de un grupo de genes denominados «genes reloj» desde neuronas del NSQ y hacía el resto del organismo.
Estos genes reloj fueron descubiertos inicialmente mediante estudios realizados en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), los cuales permitieron identificar moscas mutantes con alteraciones del ritmo circadiano (tenían ciclos de actividad y reposo anormales). Posteriormente estos genes se clonaron en los mamíferos y se identificaron nuevos genes reloj a partir de hámsteres o ratones mutantes. Años de estudio llevó a los investigadores a describir al menos nueve genes reloj: Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2, Clock, Caseína Cinasa Iε y REV-ERBα.
La función regulada de los genes reloj se encarga de controlar la actividad circadiana en todos los seres vivos, conformando así el mecanismo molecular del reloj central y de los osciladores circadianos localizados en tejidos periféricos. Este mecanismo involucra la interacción de señales moleculares que permiten la oscilación rítmica de los genes reloj necesaria para controlar diversas funciones celulares normales.
Todas nuestras células, a excepción de los eritrocitos, poseen genes reloj para ajustar el tiempo en que se deben llevar a cabo las funciones celulares y permitir que los eventos celulares importantes, como el ciclo celular, se realicen de forma ordenada en el tiempo. Además, el control del tiempo de la división celular es un factor muy importante cuando hablamos de la especialización de los tejidos. Cualquier desajuste del reloj interno de la célula, manifestado por cambios o mutaciones en los genes reloj, puede producir un caos molecular endógeno que lleve a la célula a inducir su propia muerte a través de un mecanismo conocido como «apoptosis».
El desajuste del reloj y sus implicaciones
El ser humano presenta una serie de cambios fisiológicos durante el transcurso del día circadiano (24 horas). Por ejemplo, los cambios hormonales que ocurren al inicio del día se traducen en la liberación de hormonas conocidas como «catecolaminas» (la más conocida es la adrenalina) al torrente sanguíneo con su correspondiente efecto activador de las funciones orgánicas. Esto hace posible que el organismo se mantenga despierto y activo debido a un aumento en el tono muscular y en la actividad nerviosa. La liberación de catecolaminas disminuye durante la noche, con lo que disminuye también su efecto activador y se produce el sueño, periodo en el que se anulan las funciones intelectuales conscientes para dar paso a las inconscientes, por lo tanto, la integridad de la estructura biológica circadiana es fundamental para el funcionamiento biológico y cognitivo eficiente.
Cuando aparecieron los trabajos en turnos rotativos, ocurrió un cambio en los hábitos conductuales del hombre, creando la necesidad de trabajar de noche y descansar durante el día. A estos cambios en los hábitos de conducta se les llama inversión del ritmo circadiano y son consecuencia de un desalineamiento del ritmo circadiano interno. Esta alteración también se ha descrito en personas que realizan vuelos intercontinentales frecuentes, sometidas a trastornos de tipo jet-lag, donde ocurre una alteración abrupta del ciclo circadiano habitual entre el sueño y la vigilia.
La alteración del sistema circadiano en estas personas conlleva, a que la relación de fases normales que existen entre distintos ritmos se altere, debido a que el sistema circadiano ha sido desafiado por ciclos de luz-oscuridad inusuales. Lo mismo ocurre con la sobreestimulación por dispositivos electrónicos como el celular, el exceso de luz nocturna y los hábitos nocturnos contemporáneos.
Los trastornos del ritmo circadiano ocurren como consecuencia de múltiples factores como el jet-lag, trabajo nocturno o demoras en las fases de sueño, síndrome de piernas inquietas, narcolepsia, entre otros. Estos llegan a desencadenar una serie de patologías a largo plazo como obesidad, pérdida de la memoria, hipotensión e hipertensión arterial, gastritis, úlceras, estreñimiento, trastornos neurológicos, enfermedades metabólicas como la diabetes, entre otras patologías.
¿El mal funcionamiento del reloj biológico puede causar cáncer?
La respuesta es sí. A este respecto, los estudios epidemiológicos sugieren que los trastornos del ritmo circadiano son un factor de riesgo importante para el desarrollo del cáncer. Por ejemplo, en un estudio realizado con pilotos y asistentes de vuelo de diversas líneas aéreas, quienes sufren trastornos frecuentes del ritmo circadiano de tipo jet-lag, se encontró que presentan una mayor incidencia de cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de próstata y cáncer de colon, en comparación con la población no sujeta frecuentemente al jet-lag. En otro estudio realizado durante un periodo de diez años, con la participación de más de 78 mil mujeres, se evaluó la relación entre el riesgo de padecer cáncer de mama y el trabajo en turnos nocturnos. En este período se diagnosticaron 2 400 casos de cáncer de mama en las mujeres incluidas en el estudio. El trabajo llegó a la siguiente conclusión: «entre más años de trabajo en turno nocturno, mayor riesgo de desarrollar cáncer de mamá». Estos resultados sugieren que las alteraciones de los ritmos circadianos podrían ser más importantes que la historia familiar en la determinación del riesgo a padecer cáncer de mama. Así como estos trabajos, existe una gran cantidad de estudios que vinculan la pérdida de función del reloj circadiano con el desarrollo del cáncer.
Por otro lado, se ha visto que cuando los genes reloj se encuentran mutados o tienen una función «anormal» por los cambios en sus patrones de expresión, generan eventos celulares que dan inicio al descontrol en la proliferación celular y que eventualmente, cuando el sistema de reparación de la célula es ineficiente, conducen al desarrollo de cáncer. También se ha visto que en ratones mutantes, en los que se ha inactivado de forma específica la función de los genes reloj, además de presentar pérdida del ritmo circadiano, desarrollaron hiperplasias, linfomas y tumores cutáneos.
El mecanismo por el cual las alteraciones en genes reloj generan el cáncer, no se ha esclarecido del todo, pero diversas investigaciones sugieren que algunos de estos genes (como los genes Per1 y Per2) funcionan como genes supresores de tumores, ya que evitan el desarrollo del cáncer al regular proteínas importantes para la célula. Por ejemplo, los genes reloj regulan la actividad del oncogen C-MYC, que está frecuentemente alterado en el cáncer. La sobreexpresión de c-Myc es consistente con el fenotipo tumoral: angiogénesis, inestabilidad cromosómica, etc., y es un evento frecuente en diferentes tipos de cáncer. Además de esto, se ha sugerido que los genes reloj regulan funciones de respuesta del sistema de Detección y Reparación del Daño (DDR) de la célula. Este sistema pone en marcha una activación en cascada de diferentes proteínas de reparación del ADN cuando este presenta lesiones o roturas.
En conjunto, estos hallazgos apoyan la idea de que el reloj circadiano orquesta eventos antiproliferativos, lo que pone de manifiesto la importancia de la regulación circadiana en las funciones celulares y sustenta la idea de que el desajuste del engranaje molecular del reloj circadiano es un evento inicial que favorece e incrementa el riesgo para el desarrollo del cáncer.
Para Saber Más:
Hernández-Rosas F., López-Rosas C.A. y Saavedra-Vélez M.V. (2020). «Disruption of the Molecular Circadian Clock and Cancer: An Epigenetic Link». Biochem Genet, 58(1), 189-209. https://www.researchgate.net/publication/336024596_Disruption_of_the_Molecular_Circadian_Clock_and_Cancer_An_Epigenetic_Link
Hernández-Rosas F., Santiago-García J. (2010). «Ritmos circadianos, genes reloj y cáncer». Archivos de Medicina, 6(2-3). https://www.archivosdemedicina.com/medicina-de-familia
D. en C. Carlos Alberto López Rosas
Licenciado en Químico Farmacéutico Biólogo y Maestro en Ciencias en Neuroetología por la Universidad Veracruzana. Actualmente, estudiante del programa de Doctorado en Neuroetología de la Universidad Veracruzana, en el área de neurofarmacología y neuroquímica de la conducta, y docente de la Facultad de Biología de la Universidad Veracruzana. Línea de investigación: Evaluación de la actividad anticonvulsivante de plantas medicinales y trastornos de la conducta, con modelos animales: murino y pez cebra.
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Dra. Fabiola Hernández Rosas
Licenciada en Químico Farmacéutico Biólogo y Doctor en Ciencias Biomédicas por la Universidad Veracruzana. Profesor adscrito a la Facultad de Ingeniería Biomédica de la Universidad Anáhuac Querétaro. Investigador asociado de Central ADN. Líneas de investigación: 1) Mecanismos de regulación de la expresión de genética y epigenoma circadiano; 2) Identificación de infecciones de transmisión sexual y VPH mediante técnicas de biología molecular (NAAT´S y MALDI-TOF MS) y su correlación con variables epidemiológicas; 3) Generación de Herramientas Genómicas para la determinación de factores de riesgo genético y propensión a la obesidad en la población mexicana.
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