Hasta hace poco se pensaba que los vertebrados eran los únicos animales con memoria inmunitaria. Sin embargo, un nuevo paradigma en biología sugiere que la memoria también ocurre en invertebrados, por ejemplo, en ctenóforos, cnidarios, nemátodos, insectos, crustáceos y moluscos. Se ha demostrado que esta memoria innata ocurre dentro y a través de las generaciones, pero aún no se sabe el papel de los patógenos sobre el alcance de la memoria innata, sus posibles mecanismos, cómo los parásitos y patógenos afectan la plasticidad de los mecanismos de la memoria, y demuestra una compleja estrategia que ha evolucionado en los hospederos del reino animal contra sus parásitos y patógenos.
Memoria inmunitaria innata
Según el filósofo Thomas Kuhn, en ciencia, los paradigmas se entienden como fenómenos sustentados por un gran cuerpo de evidencias cuyas explicaciones parecen estables y, por ello, son adoptadas por la comunidad científica en un momento determinado. Sin embargo, en ocasiones, ocurren cambios en estos paradigmas y pueden ser rechazados por completo, o tal vez, ampliados con nueva evidencia. Un ejemplo actual ocurrió en biología:
La inmunología es el estudio de los mecanismos involucrados en defender a los seres vivos de los enemigos infecciosos (patógenos, parásitos o virus). Esta defensa se logra con células y moléculas muy especializadas, cuya organización evita el daño causado por los enemigos, y eventualmente, controla su crecimiento o los elimina por completo. Estos mecanismos de defensa se han clasificado en dos grupos, la Respuesta Inmunitaria Innata y Respuesta Inmunitaria Adaptativa.
Los libros básicos de inmunología describen un modelo en el que, ante infecciones recurrentes: (a) la respuesta innata es rápida en su activación porque es inespecífica en su capacidad de distinguir entre diferentes tipos de patógenos y sin la capacidad de establecer memoria inmunitaria; mientras que (b) la respuesta adaptativa requiere un mayor tiempo de activación que la respuesta innata y un alto grado de especificidad (memoria) en su respuesta, siendo las inmunoglobulinas, la recombinación y la presencia de linfocitos B y T, algunos de sus componentes esenciales; finalmente, los libros de texto en inmunología proponen que (c) los invertebrados solo poseen respuesta innata, mientras que los vertebrados poseen respuesta innata y adaptativa. Sin embargo, ahora se tiene una gran evidencia de que estos tres principios han cambiado y, por ello, hay un nuevo paradigma: tanto vertebrados como invertebrados poseen memoria inmunitaria. En ambos casos la respuesta es específica, de larga duración y bifásica. No obstante, aún se desconocen los mecanismos de la memoria innata en invertebrados.
¿Cómo se logró cambiar el paradigma?
En 2003, los investigadores alemanes Joachim Kurtz y Karolin Franz, quienes se formaron en el campo de la ecología evolutiva, lograron demostrar de manera contundente la protección de los invertebrados ante infecciones recurrentes como memoria inmunitaria, aunque se tiene evidencia de trabajos anteriores que ya intentaban demostrarla.
Kurtz y Franz nombraron al fenómeno immune priming, haciendo alusión a que sus mecanismos de memoria son diferentes a los mecanismos de la memoria adaptativa de vertebrados. Actualmente, en inglés se le llama immune priming o innate immune memory, pero en español le denominaremos memoria inmunitaria innata. Esta memoria, al igual que la de vertebrados, se define como un aumento en la protección de los hospederos (en términos de respuesta inmunitaria, eliminación de parásitos y aumento en la supervivencia) después de un encuentro específico con la misma cepa o especie de parásito o patógeno, y se presenta dentro y a través de las generaciones.
En el trabajo de Kurtz y Franz, el copépodo Macrocyclops albidus fue infectado experimentalmente con su patógeno natural, el cestodo Schistocephalus salbidus. El diseño experimental que planearon para poner a prueba la hipótesis de que los invertebrados poseían memoria inmunitaria innata, fue el siguiente: utilizaron dos grupos de copépodos, pero uno fue infectado con la misma cepa (individuos genéticamente idénticos), y el otro grupo fue infectado con cepas distintas. El tiempo que transcurrió entre un reto y el siguiente, fue de cinco días para que los copépodos generaran la memoria. Encontraron que la infección recurrente con retos similares a nivel de cepa (el grupo con memoria inmunitaria) en comparación con la infección recurrente, pero con cepas distintas (el grupo control) tuvo menor mortalidad, reducción en la tasa de reinfección (menos copépodos se reinfectaron) y menos cantidad de patógenos presentes en el interior del copépodo.
Estos resultados se publicaron en la prestigiada revista Nature, y fue la primera evidencia clara a favor de que la protección específica favorecía la supervivencia (algo similar a la vacuna de vertebrados). Entonces, los investigadores alemanes propusieron que este resultado se debía a la presencia de memoria inmunitaria en invertebrados, y después de un arduo debate, se dio el cambio de paradigma no solamente en inmunología, sino en general en biología.
¿Qué sabemos ahora de la memoria innata?
Los mecanismos de la memoria inmunitaria innata y sus implicaciones evolutivas y ecológicas son un campo nuevo que ha revelado algunos secretos. Se han identificado mecanismos efectores asociados a la activación de la memoria inmunitaria innata, como son aumento en la cantidad de hemocitos (células responsables de aniquilar a los parásitos y patógenos en invertebrados), péptidos antimicrobianos (moléculas pequeñas que rompen la membrana de los parásitos y patógenos), un vínculo epigenético (aumento en modificaciones postraduccionales en términos de metilaciones y acetilaciones en las histonas y ARN o ADN), y una asociación con el endociclo celular (replicación de ADN sin división celular). No obstante, aún no sabemos cómo se genera la diversidad de reconocimiento, ni cómo y dónde se guarda la memoria innata. Sin duda, este será un gran reto en esta década.
Ahora sabemos que la memoria innata de invertebrados ocurre en ctenóforos, cnidarios, moluscos y artrópodos (hexápodos y crustáceos). La clase insecta es el grupo con el que más se ha trabajado, pero dentro de estos, se ha estudiado la subclase Pterygota, de la cual solamente se han hecho estudios en Blattodea, Diptera, Coleoptera, Hymenoptera y Lepidoptera. Esto revela un gran sesgo de trabajos a unos pocos grupos, por lo que aún se debe analizar con mucho cuidado qué tan extendida es la estrategia de memoria inmunitaria en invertebrados. De los pocos estudios en insectos, se sabe que la virulencia de los parásitos y patógenos es sumamente importante en el alcance de la memoria inmunitaria innata, porque impide su establecimiento y aumenta el costo metabólico derivado del gasto de energía.
Como se mencionó anteriormente, la memoria innata ocurre dentro de la generación, pero también, a través de las generaciones, lo que significa que los padres pueden transmitir resistencia inmunitaria (la memoria) a su progenie contra patógenos recurrentes en la población. Este fenómeno se denomina transgeneracional immune priming y en español lo denominamos memoria innata transgeneracional. En escarabajos, se ha observado que las madres y los padres que son retados con un tipo de patógeno pueden transmitir la capacidad de resistencia a sus hijos. Se han identificado mecanismos epigenéticos que involucran cambios tanto en metilaciones, como acetilaciones en ADN, metilaciones en ARN y la transmisión a las crías de pequeñas estructuras de los patógenos que infectaron a sus madres --es como si las madres vacunaran a sus crías con pedacitos de los patógenos que las infectaron--. Todo esto favorece la resistencia contra los patógenos que infectaron a sus padres.
Línea del tiempo que muestra las evidencias que permitieron la identificación de la memoria inmunitaria innata.
En 2003 se reportó que la memoria inmunitaria innata se presenta dentro de las generaciones y que era
altamente específica, mientras que en el trabajo de 2004, presentan la primera evidencia
de que esta protección puede ser transmitida de generación en generación.
¿Cuáles son las perspectivas en el estudio de la memoria inmunitaria innata?
Los investigadores interesados en inmunología, ecoinmunología, enfermedades infecciosas, biología molecular, bioquímica, control biológico, bioinformática, parasitología evolutiva, epidemiología y ecología evolutiva, deben considerar la ocurrencia de la memoria inmunitaria innata en el abordaje de sus investigaciones y describir sus mecanismos moleculares (cómo se genera la memoria y dónde se almacena), y porque podría o no ocurrir la memoria en condiciones naturales. Además, se deben llevar a cabo estudios de este tipo en distintas especies de invertebrados para saber qué tanto se distribuye en este grupo.
¿Cuáles son las aplicaciones de la memoria inmunitaria innata?
En salud pública, producción agrícola, ciencias agroforestales y acuicultura, ya se están analizando los potenciales usos de entender y aplicar los mecanismos efectores relacionados con el establecimiento de la memoria inmunitaria innata. El Dr. Humberto Lanz, del Instituto Nacional de Salud Pública encabeza este esfuerzo en insectos vectores de enfermedades como dengue, malaria, zika y chikungunya.
En el área de ecología evolutiva, se ha estudiado la ocurrencia de memoria inmunitaria de insectos plaga y vectores de enfermedades en humanos (i.e. el escarabajo Tenebrio molitor) contra sus enemigos naturales (el hongo entomopatógeno Metarhizium brunnum). Este trabajo se lleva a cabo en el laboratorio de ecología evolutiva de la Escuela Nacional de Estudios Superiores (ENES) de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), Unidad Morelia. Otro enfoque es la «vacunación» de los camarones de granja para eliminar la enfermedad de la mancha blanca, ocasionada por el virus del mismo nombre y que tiene un efecto económico negativo para esta actividad productiva. El Dr. Jorge Olmos del Centro de Investigación Científica y de Educación Superior de Ensenada (CICESE) en Baja California, utilizó esporas recombinantes derivadas de la bacteria Bacillus subtilis, las cuales presentan la proteína CotC::Vp26 en su superficie y las bacterias transformadas fueron adicionadas en paquetes (bolitas) de alimento para camarones e inducir la respuesta de memoria. Este tratamiento, similar a una vacunación, pero en crustáceos, redujo en un cien por ciento la letalidad de la enfermedad en los camarones que enfrentaron los pedazos de virus en el vector. Hasta donde sabemos, hasta ahora, este es el único estudio de su tipo a nivel mundial.
Dibujo del mosquito Anopheles albimanus tomando sangre infectada
con el parásito de la malaria Plasmodium vivax
Actualmente, y a partir del trabajo pionero de Kurtz y Franz en 2003, existen cerca de 117 artículos científicos y 13 revisiones relacionadas con el tema, con un aumento de los estudios de memoria innata en invertebrados a partir de 2003. Cabe resaltar que este tema también se aborda en el libro Advances in Comparative Immunology, editado por el padre de la inmunología comparada y uno de los pioneros en el campo de la memoria innata, el Dr. Edwin L. Cooper. En este libro introduce el tema de la memoria inmunitaria innata y de inmunología en diferentes grupos de animales, y permite el análisis y discusión de diferentes temas por inmunólogos y ecólogos. Asimismo, aporta teoría y definiciones para aquellos grupos de investigación interesados.
Utilizamos los buscadores The Web of Sciences, PubMed y Google Scholar con las palabras clave Immune priming e immune priming review para realizar un tamizaje de los trabajos publicados por año, que se presentan en este gráfico. De los estudios experimentales, descartamos los trabajos que no se realizaron con invertebrados.
A casi 20 años del descubrimiento de la memoria inmunitaria innata, aún no sabemos sus mecanismos y, sin duda, existen grandes cosas por descubrirse. Quizás el conocimiento de la memoria inmunitaria innata ayude a saber por qué los insectos plaga resisten a sus agentes de control biológico, permita generar conocimiento acerca de la resistencia de insectos vectores ante enfermedades transmitidas al humano, ayude a favorecer la resistencia de invertebrados de interés económico en granjas de pulpos, camarones y polinizadores (i.e. abejas melíferas), pero también, y no menos importante, que dé pistas de las complejas estrategias que han evolucionado en los hospederos del reino animal contra sus parásitos y patógenos.
Cooper, E. L. (2018). Advances in Comparative Immunology, (English Edition) (1st ed. 2018 ed.). Springer.
Ibáñez, J. J. (26 de mayo de 2007). Thomas Kuhn: Los Paradigmas y la Ciencia Normal. Un Universo invisible bajo nuestros pies. Los suelos y la vida. Madrid. http://www.madrimasd.org/blogs/universo/2007/05/26/66445
Kurtz, J. y Franz, K. (2003). Evidence for memory in invertebrate immunity. Nature, 425, 37-38. https://doi.org/10.1038/425037a
Pérez-Vázquez, D., Contreras-Castillo, E. y Licona-Limón, P. (2018). Memoria inmunológica innata, la pieza faltante de la respuesta inmunológica, TIP Revista Especializada en Ciencias Químico-Biológicas, 21(Supl. 1), 112-123. http://tip.zaragoza.unam.mx/index.php/tip/article/view/151/164
Schmid-Hempel, P. (2011). Evolutionary Parasitology: The Integrated Study of Infections, Immunology, Ecology, and Genetics, Oxford University Press on Demand.
Texca Tatevari Méndez-López, estudiante por concluir el Programa de Doctorado en Ciencias Biológicas, en la Escuela Nacional de Estudios Superiores de Morelia de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Su tesis de doctorado versa en el análisis del papel de los entomopatógenos y su virulencia en el alcance de la memoria inmunitaria innata. Es Licenciado en biología por la Universidad de Guadalajara, en el C.U.C.B.A., con colaboración en el Laboratorio de Inmunidad Innata. Cursó la Maestría en Ciencias de la Salud, en el laboratorio de inmunomodulación, en la Facultad de Medicina de la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo. Fue técnico en el Laboratorio de Plagas y Enfermedades Forestales de la Comisión Forestal de Michoacán y actualmente trabaja en el Laboratorio de Micobacterias, vigilancia epidemiológica en el Laboratorio Estatal de Salud Pública de Michoacán (Secretaría de Salud y Asistencia). SSA.
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Jorge Contreras-Garduño pertenece al SNI (Nivel III), es Doctor en Ciencias por el Posgrado en Ciencias Biomédicas de la UNAM. Realizó dos estancias posdoctorales, una en el Instituto Nacional de Salud Pública, donde trabajó memoria innata con mosquitos, dengue y malaria, y otra en Canadá, sobre ecoinmunología e historias de vida. Es profesor en la Escuela Nacional de Estudios Superiores de Morelia de la UNAM, Universidad Nacional Autónoma de México. En inmunología le interesa saber por qué y cómo evolucionó la memoria inmunitaria, por qué no siempre ocurre la memoria inmunitaria en invertebrados y cómo los parásitos manipulan la respuesta inmunitaria de sus hospederos.
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