De manera constante, el organismo requiere de mantenimiento y comunicación entre todos los órganos. Para ello, es necesaria la presencia de una red que lo facilite, la cual está compuesta por los vasos sanguíneos. Al proceso encargado de formarlos, se le conoce como angiogénesis y comienza desde la etapa embrionaria. Sin embargo, si hay fallas en su regulación, la angiogénesis puede relacionarse con algunas enfermedades como la artritis reumatoide, la psoriasis, la retinoplastía diabética, o incluso, favorecer la aparición o crecimiento de tumores. De esto te hablaremos en este artículo, describiendo cómo se comunican los órganos de nuestro cuerpo, y para qué sirven esas vías de comunicación, en particular, los vasos sanguíneos.
¿Cómo se forman los vasos sanguíneos y cuál es su función?
Al igual que en una carretera de alta velocidad, en el interior del cuerpo humano a cada segundo se desplazan miles de células de manera muy rápida, gracias a lo cual, el organismo se mantiene en comunicación constante, permitiendo la distribución de nutrientes, e incluso, transportando desechos. Esta comunicación ayuda a que se lleve a cabo el reclutamiento de células inmunológicas (neutrófilos, macrófagos, linfocitos) en cada parte del cuerpo, ya sea para combatir patógenos o para mantener la estabilidad de los tejidos. El transporte de los diversos tipos celulares, depende de una buena “carretera de distribución”, compuesta por los vasos sanguíneos que forman una red interna.
La formación de vasos sanguíneos ocurre por el proceso llamado angiogénesis, que por definición, corresponde a la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de otros preexistentes, que inicia desde la etapa embrionaria y se mantiene a lo largo de nuestra vida.
La angiogénesis ocurre de forma natural en procesos fisiológicos como en la ovulación, menstruación, reparación de heridas y mantenimiento de los tejidos, debido al equilibrio existente entre diversas moléculas conocidas como factores pro-angiogénicos y factores anti-angiogénicos. Sin embargo, cuando dichas moléculas no están reguladas de manera adecuada, favorecen a diversas condiciones patológicas relacionadas con respuestas inflamatorias.
Procesos de formación de vasos sanguíneos
Los vasos sanguíneos están formados por capas, las cuales corresponden principalmente a una capa interna de células endoteliales, recubiertas de una matriz extracelular y pericitos (células contráctiles que rodean los capilares) que ayudan a mantener la estructura tubular y a dar soporte. Para que se inicie la formación de un vaso sanguíneo (nuevo), es necesario un estímulo angiogénico. La principal molécula angiogénica es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), el cual estimula a una célula endotelial para comenzar un proceso de elongación. Esta célula es conocida como célula “tip” (“punta” por su traducción del inglés), mientras que sus células vecinas inmediatas, se conocen como células “stalk” (“tallo” por su traducción del inglés).
La célula tip secreta moléculas como Angiogenina-2 (Ang-2) para desprender a los pericitos de la matriz extracelular, lo que desestabiliza la estructura tubular, posteriormente proteínas del tipo metaloproteinasas (que destruyen proteínas ayudándose de un metal), degradarán a la matriz celular que rodea a las células tip y stalk; esta degradación permite iniciar el proceso de proliferación y elongación celular. La célula tip desarrolla unas prolongaciones llamadas “filopodia”, que dirigen el rumbo hacia el cual el nuevo vaso naciente se prolongará, mientras que las células stalk proliferarán aumentando la longitud del vaso nuevo, el cual detendrá su proliferación cuando haga contacto con un vaso sanguíneo preexistente, al cual se conectará.
Hasta este punto, se considera un vaso inmaduro; para madurar, se reclutan pericitos que fortalecerán la unión de las células endoteliales, y se recuperará la matriz extracelular. Una vez que el vaso está maduro, se abre el canal de comunicación permitiendo el paso de sangre.
Angiogénesis patológica
Como ya se mencionó, el proceso de la angiogénesis debe presentarse de manera equilibrada e iniciarse bajo condiciones fisiológicas; es decir, no todo el tiempo se están generando vasos sanguíneos nuevos, sino que solo se forman con estímulos específicos en situaciones particulares. Una de las condiciones que puede favorecer la angiogénesis es la inflamación, y esto puede producir enfermedades sistémicas o lesiones mecánicas, y/o en condiciones de hipoxia (falta de oxígeno).
Algunas enfermedades como la artritis reumatoide o la psoriasis, se caracterizan por presentar de manera crónica un estado inflamatorio, donde se están produciendo constantemente mensajeros químicos conocidos como citocinas, que llevan a cabo un papel fisiológico importante en la regulación de diversos procesos. De manera interesante, se ha determinado que muchas citocinas también participan en la angiogénesis; por ejemplo, si se produce una herida profunda el tejido se inflama y requiere de una correcta irrigación sanguínea para repararla, por lo que se generan vasos sanguíneos nuevos en este proceso de reparación tisular.
Por otro lado, cuando disminuye la concentración disponible de oxígeno, las células producen el factor inducible de hipoxia (HIF, por sus siglas en inglés), que actúa como una señal de alerta para estimular a las células endoteliales a formar más vasos sanguíneos, y con esto, aumentar la concentración de oxígeno. Esto permite entender, la razón por la cual los tumores cancerosos son capaces de aumentar su tamaño a gran velocidad, y es que estas masas para mantenerse en crecimiento, requieren grandes cantidades de nutrientes y de oxígeno, agotando las provisiones cercanas.
Se ha determinado que las células tumorales son capaces de aumentar la producción de HIF, lo que trae como consecuencia la producción rápida de vasos sanguíneos alrededor de la masa tumoral, ayudando a la supervivencia del tumor. Aunado a esto, el aumento en la presencia de vasos sanguíneos cercanos a la masa tumoral, favorece también el desarrollo de metástasis, pues, si una célula tumoral se desprende de esta masa, podría ser capaz de transportarse por alguno de los nuevos vasos formados, y con esto, viajar a sitios alejados de la zona de crecimiento del tumor diseminando este tipo de células.
Proceso de formación de un nuevo vaso sanguíneo. A partir de dos vasos preexistentes, se desarrolla uno nuevo al estimular células endoteliales de cada vaso, los cuales se unirán por medio de los filopodios tras un proceso de elongación (Modificado de Servier Medical Art)
¿Todos los vasos sanguíneos nuevos son iguales?
La respuesta es NO. Dentro del proceso de la angiogénesis hay formación de diferentes tipos de vasos sanguíneos nuevos. Los vasos sanguíneos que se pueden formar en condiciones fisiológicas, presentan características más estables, las células se organizan mejor y sin dejar espacios, y producen las proteínas de la matriz extracelular de forma constante; mientras que, cuando se requiere un vaso sanguíneo para mantener un tumor, el crecimiento del vaso es rápido y desorganizado, puesto que el tumor crece y requiere nutrientes y oxígeno de manera descontrolada.
En este caso, la angiogénesis se “acelera” en la formación del vaso y en la producción de la matriz extracelular, lo que trae como consecuencia una arquitectura deformada e inestable de los vasos sanguíneos, susceptible a modificar la permeabilidad capilar. Algunos estudios sugieren que, precisamente, esta característica anormal de los vasos tumorales, es lo que favorece la migración de células cancerosas y el establecimiento de la metástasis, por lo que en los últimos años se ha visto a los vasos sanguíneos de los tumores, como un posible blanco terapéutico para evitar el crecimiento de éstos.
Si en sentido figurado, se considera a un tumor como un organismo independiente, éste necesita crecer, por lo que estar nutrido y tener un ambiente favorable es indispensable. Pero este tumor no está solo, tiene competencia por los nutrientes con el resto del organismo, entonces ¿Qué estrategia desarrolla para sobrevivir? Al respecto, se ha considerado metafóricamente que un tumor canceroso “pelea” y “engaña” al organismo para obtener sus nutrientes, o simplemente los “secuestra”. Por poner un ejemplo, se ha visto que las células cancerosas producen grandes cantidades de moléculas como HIF e IL inflamatorias, lo que alerta al organismo de que algo está pasando y que por tanto requiere atención. El organismo en respuesta, aumenta la cantidad de nutrientes en la zona, y las células cancerosas toman dichos nutrientes, evitando que éstos lleguen a más tejidos.
Considerando lo anterior, resulta lógico pensar que una estrategia para evitar el crecimiento y diseminación de las células cancerosas, es el bloqueo de los caminos que las nutren. En esta analogía, los caminos son los vasos sanguíneos por donde llega el oxígeno y los nutrientes al tumor.
Bloqueo de la angiogénesis como terapia en el tratamiento de tumores
El bloqueo de la angiogénesis, pareciera ser una estrategia infalible en el tratamiento de tumores; sin embargo, decirlo es mucho más fácil que hacerlo, pues se ha visto que estas células son capaces de desarrollar tácticas que engañan al sistema para seguir produciendo vasos sanguíneos que les permitan mantenerse. Muchas de las terapias contra tumores cancerosos han adoptados una estrategia mixta, es decir, además de la quimioterapia para matar a las células tumorales, se utiliza en conjunto medicamentos como Bevacizumab® o Talidomida® para disminuir la formación acelerada de los vasos sanguíneos.
Estas terapias combinadas, han dado buenos resultados en algunos tipos de tumores, aunque esta estrategia no ha funcionado para todos los tipos de cáncer, principalmente debido al tipo de moléculas que afecta. Actualmente, se sigue en la búsqueda de moléculas que ayuden a bloquear estos mecanismos. Uno de los principales inconvenientes con esta terapia, son los efectos secundarios adversos, pues al bloquear un proceso que está presente prácticamente en todo el organismo (la angiogénesis), se alteran procesos fisiológicos vitales que pueden ir desde hemorragias y coágulos, hasta perforación gastrointestinal, daño al sistema nervioso central y el corazón.
Formación de vasos sanguíneos en enfermedades crónico-degenerativas
Hasta ahora hemos hablado de tumores cancerosos y de la ventaja que obtienen al aumentar la angiogénesis, pero ¿Qué pasa en otras enfermedades? También la angiogénesis se ha estudiado en varios padecimientos como la degeneración macular (causante de ceguera), en la que se aumenta el proceso angiogénico, o en el pie diabético donde se ha visto la disminución de formación de vasos sanguíneos. Además, hay enfermedades que presentan alteraciones debido al aumento o disminución, en zonas específicas, de vasos sanguíneos, como es el caso de la diabetes.
La diabetes mellitus es un desorden metabólico que se caracteriza por un aumento en la cantidad de glucosa en la sangre, generando diversas complicaciones dependiendo el nivel de avance de la enfermedad. En personas con diabetes avanzada, se pueden presentar alteraciones como retinopatía diabética, neuropatía diabética, deficiencia en la cicatrización, entre otras. Además, se ha visto que los embriones de madres diabéticas sufren anomalías en la angiogénesis y vasculogénesis, lo que se asocia a las deficiencias en la angiogénesis de la placenta, que eventualmente pueden desencadenar abortos o nacimientos prematuros.
Estos daños se ven influenciados por condiciones específicas de la formación de vasos sanguíneos. Otro de los padecimientos más frecuentes en personas diabéticas, es la formación de úlceras en los pies, culminando en amputación en el 80 % de los casos. Estas úlceras generan el conocido “pie diabético”, el cual se asocia a la deficiencia en la capacidad de cicatrización debido a que presentan alteración en el proceso de angiogénesis.
Adicionalmente, las anomalías en la angiogénesis de personas diabéticas, no permiten que sean candidatos a trasplantes, esto se debe a que, en personas sanas (no diabéticas) la revascularización del tejido tarda aproximadamente 10 días (variando del tipo de trasplante), mientras que en personas diabéticas, la vascularización se retarda por la ausencia de moléculas estimulatorias de la angiogénesis, lo cual puede dañar al tejido trasplantado.
Representación del crecimiento de un tumor debido a la formación de vasos sanguíneos nuevos a) Masa tumoral. b) El tumor secreta moléculas para estimular el crecimiento de vasos sanguineos nuevos. c) El tumor crece por los nutrientes que obtiene. d) Una célula se libera de la masa tumoral y viaja a través de los vasos sanguíneos formados (Modificado de Servier Medical Art)
Tratamientos dirigidos hacia la angiogénesis
Hemos visto hasta aquí, la gran importancia que presenta la angiogénesis en diversos procesos patológicos, por lo que se han desarrollado algunas estrategias terapéuticas con el propósito de inhibirla; por ejemplo, en la degeneración macular se usa Ranibizumab® como tratamiento principal, o para estimularla, aunque no hay medicamentos aprobados específicos para este fin. Varios grupos de investigación están probando el uso de péptidos sintéticos como IDR-1018 o PR1P, para estimular la angiogénesis en la reparación de heridas y pie diabético.
Algunos de los tratamientos que se usan actualmente con el fin de inhibirla, están enfocados principalmente contra tumores cancerosos, y se dividen en dos grupos: los que actúan contra moléculas específicas para la angiogénesis y los que son inespecíficos.
Representación de la vasculatura en tejidos normales y tejidos tumorales. En la vasculatura normal, todas las células tienenuna oxigenación adecuada y la formación de vasos es ordenada, por el contrario, en las células tumorales (región verde, figura de la derecha) algunas presentan una mala oxigenación, lo que estimula una formación rápida y desordenada de vasos sanguíneos (Modificado de Servier Medical Art)
1.-Por mencionar algún ejemplo de los inespecíficos, se encuentran la Doxiciclina® y el Zolendronato®, cuya acción farmacológica es indirecta en contra de las rutas que regulan la angiogénesis.
2.-Con respecto a los específicos, los más usados actualmente son Bevacizumab®, Endostatina® y Sunitinib®. Estos tratamientos se usan de manera conjunta con quimioterapia para disminuir el crecimiento de algunos tipos de cáncer, como el colo-rectal o gastrointestinal principalmente, pues aún no se tiene la autorización por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en ingles), para emplearlos de manera general.
Las desventajas del uso de este tipo de medicamentos consisten principalmente en que, si se dejan de aplicar incluso por breves periodos de tiempo, surgen de nueva cuenta más vasos sanguíneos que irrigan al tumor, aunado con el alto costo de este tipo de tratamientos y a los efectos adversos como cardiotoxicidad, hipertensión o hemorragias.
Péptidos antimicrobianos como alternativa para regular la angiogénesis
Otros grupos de investigación se han centrado en la búsqueda de nuevas terapias alternativas que ayuden a regular la angiogénesis, usando moléculas menos tóxicas con el organismo y provenientes de fuentes naturales, como son los péptidos antimicrobianos. Éstos son moléculas pequeñas a los que inicialmente se les atribuyó una capacidad para combatir patógenos y son producidos prácticamente por todos los organismos. Sin embargo, en años recientes se ha visto que presentan actividades muy diversas como influenciar al sistema inmune, e incluso, alterar la angiogénesis, aunque hasta ahora no existe ningún péptido aprobado para ese fin.
La búsqueda de péptidos antimicrobianos con este tipo de actividades, parece ser una buena propuesta como tratamiento contra la angiogénesis generada en los tumores cancerosos; se ha encontrado que algunos péptidos provenientes de plantas, ranas, bovinos, e incluso insectos, presentan propiedades anticancerosas. Sin embargo, aún falta desarrollar más estudios al respecto que sustenten que estas pequeñas moléculas, presentan más beneficios que los tratamientos farmacológicos generados por química sintética que se emplean actualmente.
El reto para regular el proceso de la angiogénesis
La angiogénesis es un proceso fisiológico normal y necesario en el desarrollo de los organismos; sin embargo, cuando no es regulado correctamente, puede beneficiar procesos patológicos como el cáncer o enfermedades crónico-degenerativas. El emplear a la angiogénesis como un blanco terapéutico en estos padecimientos, representa un gran reto, ya que se puede alterar también la angiogénesis fisiológica. Por lo anterior, resulta necesario continuar con la investigación sobre los mecanismos moleculares y celulares que subyacen en este proceso, para que, en un futuro, se pueda modificar de manera regulada.
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Saavedra Torres J.S., Zúñiga Cerón L.F., Freyre Bernal S.I., Muñoz Ordoñez G.W. y Salguero C. (2017). El rol de VEGF en la Angiogénesis fisiológica y tumoral. Medicina, 39(3):190-209. https://revistamedicina.net/ojsanm/index.php/Medicina/article/view/118-3
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Elba Andrea Falcón Ruiz, estudiante del Programa Institucional de Doctorado en Ciencias Biológicas en el Centro Multidisciplinario de Estudios en Biotecnología de la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, de la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo.
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Alejandra Ochoa Zarzosa, profesora e investigadora del Centro Multidisciplinario de Estudios en Biotecnología de la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo.
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