La palabra epigenética fue acuñada por Conrad H. Waddintong en 1957, para describir los fenómenos que no pueden ser explicados a través de la genética.
Pero ¿Qué es Epigenética?
La epigenética es uno de los puntos de control que presentan las células para funcionar adecuadamente, que juega un papel importante en el destino de las células, la tarea que van a desempeñar durante su vida (tipo celular), la reparación del ADN, el ciclo de vida, el aprovechamiento de los nutrientes, la respuesta al estrés y la adaptación a diferentes condiciones ambientales, entre otros eventos.
Existen diferentes niveles de regulación epigenética, éstos son inducidos por diferentes factores externos a los cuales se encuentra expuesto el individuo, como la temperatura, la luz los rayos ultravioleta (UV), la exposición a agentes químicos, patógenos, entre otros.
¿Qué mecanismos ocurren y cómo se regulan?
Primero, las modificaciones epigenéticas provocan que la hebra de ADN se “compacte” o se “relaje”, dependiendo del caso, permitirá que los genes se “enciendan” o se “apaguen” y como consecuencia, podemos observar la aparición de enfermedades, la protección ante éstas o la adaptación a esos factores externos.
Son cinco niveles de regulación epigenética:
1) La metilación en el ADN, es decir la colocación de marcas químicas (grupos metilo) directamente sobre la hebra de ADN.
2) Modificaciones químicas en las histonas. Es importante recordar que en el núcleo de las células, la hebra de ADN se encuentra enrollada en proteínas llamadas histonas, como si la hebra de ADN fuera el hilo y las histonas el carrete. A las histonas se les pueden unir o quitar grupos químicos como es la metilación, acetilación, fosforilación, ubiquitinación, etc. Estos cambios junto con la metilación del ADN regulan el acceso a los genes, es decir que éstos ya sea se que se expresen o no.
3) Igual que el ADN, el ARN es una cadena de ácidos nucleicos pero en lugar de tener la base nitrogenada Timina como el ADN, contiene Uracilo. Existen diferentes tipos de ARN los cuales tienen funciones distintas dentro de las células como la codificación, descodificación, expresión y regulación de los genes. En la regulación de la expresión de los genes, los ARN no codificantes como los micro ARN (19-24 nucleótidos de longitud) y ARN largos (≥ 200 nucleótidos), tienen una función importante. Una característica de estos ARN es que no se generan proteínas a partir de ellos, pero si pueden bloquear o inducir la expresión de diferentes genes. También se ha observado que pueden ser heredados y ayudan a mantener las respuestas exacerbadas en los hijos cuando son sometidos al mismo estrés al que fueron expuestos sus padres.
4) En la arquitectura de la cromatina. Se sabe que la hebra de ADN y los elementos unidos a ella no se encentran acomodados al azar dentro del núcleo de la célula, por el contrario, presentan un orden específico, y los cambios en su arquitectura han sido ligados a diferentes enfermedades crónicas, por ejemplo, la leucemia.
5) Enzimas modificadoras epigenéticas. Éstas son proteínas encargadas de poner o quitar las marcas químicas y existen tres tipos distintos de enzimas modificadoras, las que ponen la marca química (escritoras), las que interpretan la marca química para que tenga un efecto (lectoras) y las que quitan la marca química (borradoras) ya sea en la hebra de ADN o sobre las histonas, estos cambios son muy específicos, pero surge la pregunta…
¿Cómo la célula, dependiendo del estímulo, logra montar estas respuestas tan específicas?
Los cambios epigenéticos son reversibles, es decir, cuando el estímulo desaparece, la marca puede ser eliminada, o durante todo el ciclo de vida se requiere que ciertos grupos de genes se enciendan y otros se apaguen. Sin embargo, se han observado aberraciones en el marcaje epigenético, es decir, marcas químicas sobre el ADN o las histonas, en lugares en los que no deberían de estar presentes. Otro tipo de aberraciones son la producción exagerada de ARN no codificantes o la ausencia de éstos, lo que puede estar vinculado a fallas en la producción y la actividad de las enzimas modificadoras epigenéticas, inclusive, la combinación de diferentes niveles de regulación epigenética que pueden desencadenar enfermedades tan complejas de comprender como el cáncer.
La epigenética ¿es culpable de ciertas enfermedades?
Debido a que algunas marcas epigenéticas llegan a ser heredadas, ahora es posible comprender la aparición de diferentes enfermedades y su relación con los hábitos de vida y ambientes estresantes. Se ha observado que los hijos de padres que vivieron periodos prolongados y graves de desnutrición o un estrés psicológico, principalmente en la infancia o en la etapa adulta, son más propensos a sufrir problemas de obesidad, diabetes o enfermedades psiquiátricas. Si ¡hay enfermedades que se heredan! Aunque debo mencionar, que la mayoría de esta información se ha obtenido de los experimentos en ratones.
En los últimos 20 años se ha descrito en la literatura científica, la relación entre los cambios epigenéticos y su relación con ciertas enfermedades crónicas como los procesos inflamatorios, el cáncer, la artritis reumatoide, lupus eritematoso, esclerosis y enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson e incluso en enfermedades psiquiátricas que llegan a ser heredables.
Todas estas enfermedades se caracterizan por la aparición de marcas epigenéticas aberrantes que provocan una expresión descontrolada de los genes y la pérdida de los puntos de control de la célula. Un ejemplo es la proteína escritora conocida como la ADN metiltransferasa 1 (DNMT1) encargada de poner marcas de metilación en la cadena de ADN, esta proteína juega un papel muy importante en el proceso de división celular. Sin embargo, su mal funcionamiento está relacionado con el desarrollo de ciertos tumores, Parkinson y cáncer. Aunque no es la única que puede fallar, se ha observado una relación entre diferentes enfermedades con fallas en las enzimas escritoras, lectoras y borradoras epigenéticas.
Pero estos problemas en el marcaje epigenético también son provocados por muchos microorganismos que son capaces de inducir cambios epigenéticos en su hospedero, con la finalidad de manipular la expresión de los genes y la respuesta inmune de su hospedero o mimetizándose y así infectar de manera exitosa. En algunos casos se ha observado que algunas bacterias contienen proteínas muy parecidas a las enzimas epigenéticas del hospedero y de esta manera logran manipular el ambiente celular.
Quizá la información que se tiene hasta ahora no permite comprender completamente las enfermedades, sin embargo, se está intentando mejorar el diagnóstico de diferentes enfermedades, incluso antes de que se presenten los signos y síntomas, ya que los cambios epigenéticos pueden ser utilizados como marcadores moleculares en enfermedades que se caracterizan por ser difíciles de diagnosticar y tratar, ésta puede ser una herramienta alternativa prometedora.
La epigenética ¿puede curar ciertas enfermedades?
¡Así es! Con la terapia epigenética, basada en la utilización de fármacos para tratar o prevenir defectos epigenéticos, o en el tratamiento de algunos tipos de cáncer, si es utilizada en terapias combinadas, reducen la toxicidad de otros fármacos y potencian la actividad, ya que muchos de estos fármacos actúan en el bloqueo de las enzimas modificadoras epigenéticas. También los microARN se han considerado para ser utilizados en la terapia epigenética. Aunque es necesario aclarar, que una de las desventajas de la terapia epigenética es que puede impactar a un amplio rango de genes por lo que aún falta hacer más investigación.
Como ocurre normalmente cuando se requieren buscar nuevos agentes terapéuticos recurrimos a las plantas, ya que son varios los grupos de vegetales que han sido estudiados y en los cuales se han encontrado moléculas que son capaces de actuar como inhibidores de enzimas modificadoras epigenéticas principalmente escritoras como histonas acetiltransferasas (HAT) y borradoras como las histonas desacetilasas (HDAC).
Moléculas de plantas en terapias epigenéticas
Por ejemplo, el té verde contiene una molécula llamada (-)-Epigalocatequina galato, la cual se ha reportado que es capaz de inhibir la metilación en el ADN y la actividad de las HDAC; la coliflor, el brócoli, la col y otras plantas ricas en glucosinolatos como los isotiocianatos e indoles, actúan como inhibidores de las HDAC; la nuez de la india contiene un compuesto conocido como ácido anacárdico, capaz de inhibir la HAT; también se ha demostrado que el resveratrol de las uvas, tienen la propiedad de inducir la activación de las HAT; los compuestos organosulfurados presentes en las cebollas y ajos, y la quercetina de los cítricos y otros frutos, así como algunas hojas usadas en infusiones, incrementan la acetilación de las histonas.
También se han encontrado potentes modificadores epigenéticos en otras fuentes como el butirato, un ácido graso presente en la leche de vaca, con capacidad de inhibir las HDAC. Sin embargo, aún existen muchos vacíos de conocimiento sobre los mecanismos de acción y se desconoce si provocan efectos secundarios, la mayoría de este tipo de sustancias. Es necesario hacer más investigación, antes de que estas moléculas lleguen a ser aprobadas como fármacos efectivos.
Además de los productos vegetales, se han utilizado compuestos sintéticos en la terapia epigenética, algunos ya aprobados para su uso en humanos. El Vorinostat, Romidepsin, MGCD0103, Panobinostat, Belinostat y Entinostat, son los más usados en terapias combinadas contra diferentes tipos de cáncer.
¡La búsqueda de nuevos compuestos de origen natural y sintético aún continua!
Debido a que son muchas las enfermedades relacionadas a las modificaciones epigenéticas y muchos los blancos biológicos, continúan las investigaciones encaminadas a la cura de este tipo de enfermedades por medio de la epigenética.
Sin embargo, comprender mejor como se presentan las enfermedades y sus orígenes, son una gran herramienta para buscar estrategias de prevención y cuidados. Sobre todo, entender que los cambios epigenéticos son mecanismos de adaptación que nos permiten adecuarnos a nuestro entorno y el llevar una vida saludable en todos los sentidos, nos ayudará a mantener nuestros mecanismos epigenéticos en equilibrio.
Para Saber Más:
Allis D.C., Jenuwein T. y Reinberg D. (2007). Overview and Concepts. Epigenetics, Chapter 3:23–40.
Majchrzak-Celińska A. y Baer-Dubowska W. (2017). Pharmacoepigenetics: an element of personalized therapy?. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology., 13(4):387-398.
DOI: 10.1080/17425255.2017.1260546.
Hamon M.A. y Cossart P. (2008.) Histone modifications and chromatin remodeling during bacterial infections. Cell Host. Microbe, 4(2):100-109.
Rajendran P., Ho E., Williams D.E. y Dashwood R.H. (2011). Dietary phytochemicals, HDAC inhibition, and DNA damage/repair defects in cancer cells. Clin. Epigenetics [Internet], 3(1):4.
Prince H.M., Bishton M.J. y Harrison S.J. (2009). Clinical studies of histone deacetylase inhibitors. Clinical Cancer Research, 15(12):3958-3969.
Marisol Báez Magaña Doctora en Ciencias Biológicas, egresada del Programa Institucional de Doctorado en Ciencias Biológicas de la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo (UMSNH). Durante sus estudios de posgrado analizó los efectos epigenéticos e inmunomoduladores de un grupo de moléculas lipídicas únicas del aguacate, sobre un modelo infeccioso relacionado con la mastitis bovina, con la finalidad de comprender mejor la interacción hospedero patógeno desde el punto de vista epigenético, además se describieron nuevas propiedades del aguacate como un modificador epigenético, que pueden ser aprovechadas en el tratamiento de otros tipos de enfermedades crónicas, la mayor parte de la investigación se realizó en el Centro Multidisciplinario de Estudios en Biotecnología de la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de la UMSNH.
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