La frase “Medicina Personalizada” también conocida como Medicina Genómica, implica el uso de la información de nuestros genomas y sus derivados (ARN, proteínas y metabolitos) para guiar decisiones médicas. En el hospital o consultorios, lo que el médico busca es adaptar las prácticas comunes a prácticas específicas de acuerdo a información genómica del paciente. En un concepto más inclusivo, la Medicina Personalizada busca ser Preventiva, Personalizada, Predictiva y Participativa, con esto en mente y con la ayuda de información y herramientas tecnológicas, el médico individualizará el cuidado de cada uno de sus pacientes. 

Las pruebas genéticas en la medicina no son nuevas, hacia principios del siglo XX Reuben Ottenberg reportaba las primeras pruebas de compatibilidad sanguínea para transfusiones de sangre, desde los setentas se realizan estudios de cromosomas o arreglos de ADN para predecir malformaciones genéticas como defectos del desarrollo y síndrome de Down en mujeres embarazadas. La primera versión del genoma humano se completó en el 2003, utilizando ADN de Francis Crick y Craig Venter. Habiendo costado un dólar por base o letra de ADN, la cadena de 3000 millones de bases es secuenciada decenas de veces al día en decenas de países de forma simultánea y por un precio de 5 mil dólares. 

La contienda por descifrar, comprender e interpretar todo lo que dicen los 3 mil millones de letras no ha cesado desde principios de este siglo. Esta labor es especialmente relevante en la medicina, pues al conocer los detalles escritos en cada lugar de nuestro ADN es posible determinar riesgo a enfermedades, prevenirlas, seleccionar mejores medicamentos y dosis apropiadas a nuestra condición y complexión. La medicina genómica comienza a influenciar de manera positiva cada campo de la salud. Pero si ya conocemos éstas tres mil millones de variantes en más de 1000 genomas alrededor del mundo ¿Por qué no se ha acelerado su aplicación clínica? Entre las dificultades más grandes para su implementación está el almacenamiento de tanta información por paciente, su análisis, interpretación e incorporación al expediente clínico para que esté accesible para los profesionales de la salud. 

La información en la secuencia de ADN es una herramienta que puede encontrar soluciones a enfermedades raras, a realizar un diagnóstico efectivo o a diseñar una mejor terapia o mezclar medicamentos para contrarrestar un cáncer muy agresivo. Y aunque cada día hay más adeptos a los beneficios de salud que puede brindar la genómica también, diariamente observamos las barreras para su establecimiento, mismas que el gobierno de los Estados Unidos de América (EUA) intenta erradicar a través de una iniciativa de más de 200 millones de dólares enfocada al reclutamiento de voluntarios a quienes se les investigará el genoma, al instituto nacional del cáncer, a la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) para el desarrollo de bases de datos genómicos asociados a la prescripción de medicamentos y al desarrollo de plataformas que aseguren la privacidad de la información del paciente. 

Enfermedades raras o huérfanas: Síndrome de Larsen que afecta las articulaciones con dislocaciones sin motivo aparente, el paciente (1 de cada cien mil) presenta baja estatura, falanges cortas y huesos adicionales en las muñecas y tobillos. Y aunque se ha definido al gen FLNB como relacionado con la enfermedad hay otros casos en los que otros genes como el CHST3 parecen ser los responsables. A través del análisis genético es posible identificar las mutaciones en el ADN que dan origen a esta patología y algunas veces, con suerte, encaminar a un tratamiento que en este caso requiere de la coordinación de distintos especialistas incluyendo genetistas. 

Hay que reconocer que ya existen ejemplos en los que la medicina genómica está teniendo éxito. Por ejemplo, la leucemia mieloide crónica (LMC) puede atacársele de forma eficaz con un medicamento (imatinib) que bloquea el producto de la mutación que origina este cáncer, el cromosoma Philadelphia, lo cual ocurre en el 90% de los casos de esta enfermedad (www.gleevec.com). 

Otros ejemplos interesantes también en el tratamiento contra el cáncer son el uso de los medicamentos tamoxifen y herceptina ambos para el cáncer de mama. El primero es en realidad un profármaco, es decir debe activarse dentro del cuerpo para ser efectivo, ¿quién lo activa? La enzima CYP2D6, desafortunadamente no todos tenemos esa enzima o hay quienes la tienen muy activa. En caso de que la enzima no exista, el medicamento no podrá ser activado y por ende el tratamiento no tendrá eficacia alguna. 

Por otro lado, los tumores de cáncer de mama crecen en respuesta a distintas señales como hormonas, que entran a la célula a través de receptores. Estos tumores pueden tener receptores para estrógenos, progesterona y herceptina, si tienen muchos receptores para alguna hormona en particular podemos confundir a la célula dándole un medicamento específico que bloquee la señal hormonal, así funciona la herceptina (transtuzumab). Si un paciente tiene exceso de receptores HER2 es candidato para recibir este medicamento, pero es necesario realizar una prueba para saber qué receptores tiene cada paciente. Así, se ha dado origen al desarrollo en paralelo de medicamentos y pruebas genéticas para identificar la terapia adecuada para el paciente adecuado. 

Medicamentos “Personalizados’ --- Farmacogenómica

Hay pruebas genéticas que pretenden disminuir los efectos adversos de ciertos medicamentos como el irinotecán, fármaco muy usado contra el cáncer colorrectal. A pesar de su efectividad, el irinotecán tiene reacciones adversas letales incluyendo mielosupresión, neutropenia y deshidratación por diarrea. El marcador genético, UGT1A1*28 predice el riesgo del paciente a padecer toxicidad, con esta información el médico puede cambiar la dosis o elegir otro medicamento. Es interesante resaltar que pacientes en diferentes partes del mundo tienen susceptibilidades distintas a toxicidad por irinotecán, observamos toxicidad en 10% de pacientes asiáticos, 26% en pacientes de origen caucásico y hasta 50% en africanos. 

Otro ejemplo interesante es el síndrome de Stevens-Johnson (SJS), que pone al paciente al borde de la vida y la muerte cuando se les prescriben medicamentos como abacavir, carbamacepina, fenitoína, alopurinol entre otros ¿Por qué? Es una reacción exagerada del sistema inmune en contra de estos medicamentos, los síntomas, fiebre, prurito, hinchazón de ojos, hemólisis, úlceras en boca y garganta y hasta necrosis de la piel pueden llevar a la muerte fácilmente. La combinación mortal fármaco-gen puede ser prevenida, variantes bien conocidas en el gen HLA (parte del complejo mayor de histocompatibilidad) dan origen a al SJS.

¿Qué se hace al respecto?

En EUA, la FDA tiene marcados estos medicamentos con mensajes de advertencia, la caja indica al paciente, que su médico debe pedir ciertas pruebas genéticas para determinar el riesgo de reacciones adversas. En el sureste de Asia donde genéticamente están predispuestos a estas variantes genéticas y donde el expediente electrónico no está disponible, al paciente se le “cuelga’ una tarjeta rosa con información farmacogenética que deben presentar al médico siempre. 

La medicina genómica no solo es útil para pacientes con enfermedades graves o crónicas, hoy en día existen pruebas genéticas para determinar anormalidades genéticas en fetos directamente en mujeres embarazadas, es decir se toma una muestra de sangre de la madre, el ADN del bebé que desprende la placenta es capturado y secuenciado para informarnos sobre posibles trisomías cromosómicas, malformaciones o problemas de desarrollo. 

Otro ejemplo de los amplios beneficios de la medicina personalizada es el caso de la gastritis y el reflujo gastroesofágico conocido como ERGE y que afecta entre el 10 y el 20% de la población (http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=199317366013). Este tipo de reflujo se trata con omeprazol o sus derivados (lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol). Estos medicamentos disminuyen la acidez del estómago lo cual tiene doble utilidad, por un lado alivia directamente la gastritis, y por otro estabiliza el pH para que medicamentos como algunas penicilinas y tetraciclinas usadas contra Helicobacter pylori, microorganismo se cree está asociado a ciertos tipos de reflujo gastroesofágico, puedan actuar de forma idónea. ¿Cómo beneficia la farmacogenómica al paciente con reflujo o gastritis? El omeprazol es eliminado del cuerpo debido a una enzima que se llama CYP2C19. Dada la variabilidad genética, existen personas con CYP2C19 muy activa y otras con versiones de esta proteína con muy baja actividad. Es posible saber a través de pruebas genéticas simples, quiénes tienen una proteína activa y quiénes no. Aquellos que tengan una proteína sumamente activa eliminarán el omeprazol tan rápido que no le darán oportunidad de ejercer su efecto y la ERGE o la erradicación de H. pylori no será exitosa. 

Existe una lista con 166 medicamentos cuya eficacia o toxicidad depende de ciertos genes y sus variantes. La FDA en EUA aprobó el año pasado 41 nuevos medicamentos de los cuales unos nueve requieren de una prueba genética para ser adecuadamente prescritos. Como vemos, la medicina personalizada ya alcanzó el desarrollo de nuevos medicamentos, para que desde un inicio éstos sean diseñados con la conformación genética del paciente en consideración.

Un ejemplo de la aplicación de la farmacogenómica en medicamentos cuya prescripción se apoya con pruebas genéticas es el de la warfarina, un anticoagulante ampliamente utilizado para contrarrestar diversos problemas cardiovasculares, pero que es tóxico a concentraciones bajas. La dosis de warfarina debe ajustarse según las variantes genéticas de los genes CYP2C9, VKORC1 y CYP4F2 entre otros. Existen ya “calculadoras de dosis” disponibles en Internet que toman en cuenta estas variantes genéticas como la de la página, www.warfarindosing.com 

Por ejemplo, supongamos que queremos calcular la dosis de warfarina usando esta calculadora en línea. Tenemos un paciente hombre, de 44 años, 85kg, 1.77m, no fuma, es de origen hispano, con trombosis venosa profunda (DVT), asumiendo que no toma otros medicamentos, esta calculadora nos indica que el paciente debe recibir una dosis de 4 mg por día para lograr el efecto deseado y disminuir el riesgo a efectos adversos, ¿no es sorprendente y a la vez, sumamente útil? 

Es claro que las pruebas disponibles actualmente no predicen del todo la efectividad y seguridad de los más de 3000 medicamentos, existen pacientes que son sumamente susceptibles o resistentes, en estos casos el estudio a detalle de su genoma podrá esclarecer las razones por las cuales un tratamiento causa toxicidad o no es eficaz. 

Implementando la Medicina Genómica ¿Microarreglos, Secuenciación de ADN, Genotipficación?

Además de las pruebas bioquímicas de laboratorio que ayudan al diagnóstico y terapia del paciente, la medicina genómica abre la posibilidad de conocer cualquier parte de nuestro ADN e interpretar su efecto biológico. Podemos adentrarnos al estudio detallado del genoma en cuanto a salud se refiere, en varios pasos. Es posible estudiar 1-2 millones de variantes de forma simultánea a través de la tecnología de microarreglos que busca en un paciente variantes que ya se conocen. Por otro lado, es posible investigar a través de la secuenciación de ADN variantes nunca antes vistas al mismo tiempo que variantes ya conocidas; esto se puede investigar, en todo el genoma o bien pudiéramos comenzar solo con las regiones codificantes de proteínas, lo que se conoce como secuenciación de exomas, o podemos enfocarnos solo a unos cuantos genes. 

Hoy en día, la secuenciación provee la capacidad para secuenciar e investigar el genoma en cualquiera de estas alternativas. Compañías como Illumina, Life-Thermo, Agilent Technologies, Roche, entre otras, ofrecen productos e instrumentos para estudiar la secuencia del ADN, encontrar variaciones en éste que expliquen alguna enfermedad o curso terapéutico. 

Los secuenciadores modernos pueden leer un genoma completo o media docena de exomas en unas 30 horas. Existen numerosos centros de investigación en el país que ya cuentan con estos secuenciadores y con el personal calificado para el análisis de muestras. Ahora bien, el cuello de botella actual radica en leer la información que genera el secuenciador de forma adecuada, compararlo con bases de datos de referencia mundial, identificar mutaciones relevantes en genes relevantes, interpretar las consecuencias de las mutaciones encontradas en cada genoma, y darlas a conocer al médico y al paciente de forma que sean útiles. Esto representa una labor de gran magnitud que requiere conjuntar y analizar información de bases de datos, clínica, demográfica, familiar, bioquímica y asociarlos con los hallazgos genéticos para cada paciente. 

Estamos en una etapa en la que la medicina personalizada ya es un tema cotidiano entre profesionales de la salud. Sin embargo, para el paciente y para muchos médicos, no es algo que se pueda acceder fácilmente. Entre las barreras que encontramos entre la investigación y la aplicación clínica aún tenemos la falta de validación de marcadores genéticos para ciertas enfermedades y para diferentes poblaciones del mundo. Solamente un 3% de las investigaciones en medicina traduccional (que traduce la información del laboratorio a la clínica) se enfoca a validar resultados de investigaciones previas para ponerlas en práctica. El expediente electrónico con capacidad para incluir secuencias genómicas del paciente aun no es una realidad. Además, la capacidad para procesar, traducir e interpretar esta información es aún incipiente. Si bien hay casos de éxito, la mayor parte de los esfuerzos estarán siendo encaminados a resolver los obstáculos tecno-informáticos. 

Otras barreras que la medicina personalizada también tendrá que enfrentar serán cuestiones éticas y sociales como discriminación social o de cobertura por parte de las aseguradoras al conocer el riesgo genético para una dada enfermedad, lo cual va aunado al desarrollo de sistemas para proteger la privacidad del paciente. Todo lo anterior va a requerir programas de educación a muchos niveles y sectores distintos desde la interpretación correcta de las pruebas genéticas es decir, la generación de profesionales como asesores genéticos, la emisión de reportes médicos o farmacogenéticos “tropicalizados” con idioma e idiosincrasias locales, utilizando bases de datos de la población local, así como programas para familiarizar a médicos y pacientes con las posibilidades y limitaciones de la medicina genómica. En pocas palabras el futuro inmediato está en la interpretación de la información genómica. 

Por lo pronto, las buenas noticias son que hay programas que buscan secuenciar casi todos los genes que codifican para proteínas en un millón de pacientes, ¡por solo 100 dólares! Algo bastante accesible para el consumidor promedio. Y que además esta cantidad de datos estaría disponible para la comunidad científica con el consecuente desarrollo de aplicaciones en salud.

Saber más:

Lazaridis, K.N., et al., Implementing individualized medicine into the medical practice. American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics, 2014. 166(1): p. 15-23.
Overby, C.L. and P. Tarczy-Hornoch, Personalized medicine: challenges and opportunities for translational bioinformatics. Personalized medicine, 2013. 10(5): p.453-462.
Olson, S., Pres. Obama’s Precision Medicine Initiative, The Human Genome Project, And Your Individualized Genetic Data. 2015.

http://emedicine.medscape.com/article/176938-treatment
http://www.uptodate.com/contents/helicobacter-pylori-and-gastroesophageal-reflux-disease/
http://www.technologyreview.com/news/541516/j-craigventer-to-sell-dna-data-to-consumers/