Las diferencias físicas entre hombres y mujeres nos son evidentes prácticamente desde la adolescencia. Por ejemplo, la altura promedio de mujeres está alrededor de 168 cm y un peso de 68kg, mientras que los hombres en promedio miden 175cm y pesan unos 82kg. El cuerpo de las mujeres tiene forma de pera y posee entre 5-10% más grasa que el cuerpo de "manzana" de los hombres. También nos hemos dado cuenta que las mujeres viven más que los hombres, existen más centenarias en el mundo que centenarios, incluso en nuestro país las expectativas de vida de la mujer rebasa a la del hombre por 4 años (Tabla 1).  Aun así hemos, asumido que por "dentro" todos somos iguales, ambos sexos experimental hambre igual, se cansan de la misma manera y absorben nutrientes de forma similar. Sin embargo, gracias a la tecnología que nos acerca cada vez más al mundo molecular vamos vislumbrando las GRANDES diferencias entre hombres y mujeres "vistas desde dentro".

Hasta hace poco las investigaciones y estudios sobre efectividad de medicinas, enfermedades y datos fisiológicos se realizaban principalmente en hombres, incluso tratándose de estudios en animales, esto con el propósito de disminuir la variabilidad en datos experimentales y tener una muestra homogénea sobre todo para disminuir la varianza estadística. Durante más de un siglo no hemos incluido la variabilidad y diversidad de género en la ciencia y no estoy hablando de la representación de la mujer como líderes en la investigación, sino su presencia como sujeto de estudio.

Por ejemplo, para que un medicamento genérico salga a la venta se debe realizar un estudio de bioequivalencia lo que implica comparar medicamento de marca y el genérico para lo cual hay que administrar el medicamento en cuestión a unos 14 voluntarios sanos y medir niveles de fármaco en sangre para ambos medicamentos, estos voluntarios son [casi] siempre hombres, de cierto peso y edad, por consiguiente las mediciones serán semejantes y así la comparación entre medicamentos dará un resultado de "equivalencia". Al omitir a la mujer como participante de estos estudios no ha sido posible prevenir diferencias de género durante el tratamiento con ciertos medicamentos.

Diferencia	Mujeres	> o <	Hombres
Índice de Masa Corporal	16-46	>	16-41
Altura, cm	168	<	178
Peso, kg	68	<	82
% de grasa	20	>	10-15
Triglicéridos totales, mg/dL	97	<	103
Glucosa mín. sangre, mg/dl	40-80 mg/dl		60-80mg/dl
Movimiento intestinal	Más lento	<	Más rápido
pH intestinal	Menos ácido	>
Forma del cuerpo	"pera"		"manzana"
Expectativas de vida	78 años	>	74 años
Cerebro, ml	1130	<	1260
Cambios en los niveles de estrógenos	Afecta metabolismo de lípidos	=	Menor influencia
Reacciones adversas a medicamentos	Mayor frecuencia, mayor gravedad	>
Riesgo a enfermedades cardiovasculares	Menor antes de la menopausia	<
SIDA, VIH	Menor carga viral
Adicción de cocaína	Mayor en mujeres, dictada por el ciclo menstrual	>
Tabla 1. Diferencias entre hombres y mujeres

 

¿Son estas diferencias relevantes?

En efecto, mujeres con Sida y con tratamiento presentan significativamente más reacciones adversas (>60%) que los hombres (~25%) incluyendo acidosis láctica, intolerancia gastrointestinal y acumulación de grasa de forma inespecífica y dañina (lipodistrofia). Las mujeres tienen menores niveles de unos transportadores que se encargan de expulsar compuestos extraños fuera de la célula. Uno de estos transportadores conocido como Pgp (glicoproteína P), tiene bajos niveles en mujeres, por consiguiente las células de las mujeres no pueden sacar sustancias tóxicas tan rápidamente como los hombres. Estas diferencias se hacen notar en la clínica ya que las mujeres son blanco de mayores reacciones adversas a medicamentos incluyendo antirretrovirales y quimioterapéuticos como la doxorrubicina. Al acumular grandes concentraciones de estos medicamentos, la mujer es más propensa a alergias severas como el síndrome de Johnson y toxicidad general. Afortunadamente, se comienzan a tomar medidas preventivas, la agencia que regula los medicamentos en EUA, la FDA indica claramente que la administración de nevirapina un agente contra el virus del SIDA no debe ser administrado en mujeres con hipersensibilidad inmunológica.

Adicciones

Otro ejemplo interesante es el de la adicción a la cocaína, la mujer es más susceptible a generar esta adicción que los hombres. ¿Porqué? Además de que el tamaño del cerebro es diferente en hombres y mujeres también la "geografía" cerebral es distinta, es decir la sensibilidad a ciertas drogas y neurotransmisores es diferente entre los sexos en este caso porque ciertas áreas del cerebro de la mujer tienen mayor número de receptores como los que se unen a la cocaína. El receptor de la cocaína es uno de los que ocupa el neurotransmisor dopamina D2, el regulador por excelencia del centro cerebral de la recompensa y el placer en seres humanos y mamíferos. Curiosamente las mujeres tienen en la corteza anterior cingulata del cerebro más receptores D2 comparada con la de los hombres. ¿Cómo se traduce esto a la vida diaria? Las mujeres al tener más receptores responden a los efectos de la cocaína incluso a dosis muy bajas, lo que comienza como un juego o una prueba con poca droga genera adición más fácilmente en mujeres que en hombres. Aún más interesante es que este efecto está influenciado por el ciclo menstrual de la mujer, lo que indica que la aparición de estos receptores en el cerebro depende de ciertas hormonas (femeninas).

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es cada vez más común sobretodo porque la población mundial ha incrementado sus expectativas de vida. Existe una forma de la enfermedad que ataca antes de los 60 años y es esta forma la que se le ha asociado a mutaciones en genes específicos (APP, PSEN1, PSEN2), es decir es hereditaria. Individuos con mutaciones en estos genes seguramente desarrollarán Alzheimer y lo transmitirán a sus hijos independientemente de si son mujeres u hombres; además estas mutaciones son raras y abarcan a menos del 5% de los casos de la enfermedad.

Existen más mujeres que hombres con la enfermedad de Alzheimer, tal vez porque ellas viven más que ellos. Sin embargo, la genómica nos indica que el hecho de padecer Alzheimer va más allá de las expectativas de vida y que las diferencias entre hombres y mujeres están relacionadas con mutaciones genéticas. El gen más estudiado relacionado con el Alzheimer es APOE, un gen que codifica para la apolipoproteina E, reguladora del metabolismo de algunos lípidos. Hay diferentes variantes de APOE 1, 2, 3, y 4. APOE2 es benéfica mientas que la más peligrosa es la APOE4 ya que más del 25% de la población presenta esta variante.

La presencia de APOE4 afecta a mujeres más que a los hombres; es decir si una mujer tiene la mutación, APOE4 muy probablemente desarrollara la enfermedad, pero si esa misma mutación esta en el genoma de un hombre el riesgo de desarrollar Alzheimer es mucho menor, así la variante APOE4 es devastadora en mujeres.

Michael Greicius y su grupo de trabajo en la Universidad de Standford, investigaron estas diferencias de género, parece que mujeres con la variante APOE4 tienen pocas conexiones cerebrales y tienen el doble de probabilidades de desarrollar la enfermedad mientras que hombres con la misma variante, mantienen conexiones cerebrales normales. La presencia de esta variante no es indicativo de la enfermedad en todos los casos, ya que aproximadamente el 25% de individuos con APOE4 no desarrollan Alzheimer, así que hay otros genes o factores ambientales jugando un papel relevante en el desarrollo de la enfermedad que probablemente también afectan de manera diferente a hombres y mujeres. Por si fuera poco, la variante APOE2 conocida como protectora, parece proteger solo a los hombres.

SIDA

El 0.24% de la población mexicana (alrededor de 288 mil personas) está infectada con el virus del SIDA (VIH) y el 16% son mujeres. Lo interesante es que el VIH evoluciona de manera diferente en hombres y mujeres, según estudios encabezados por el Dr. Villarreal Luján en México. La carga viral es dos o tres veces mayor en ellos que en ellas, aunque la condición clínica sea similar, es decir los hombres tienen mayor número de virus en sangre que las mujeres, incluso cuando presentan los mismos síntomas. Al inicio de la terapia con medicamentos antirretrovirales, la carga de virus en la sangre no disminuye en forma paulatina, sino que se registran oscilaciones fuertes que no están explicadas. Esto puede atribuirse a un mecanismo asociado a la dinámica infecciosa del virus o con la respuesta del sistema inmune, que varía entre ambos sexos.

El hallazgo de que los hombres tienen más carga viral que las mujeres podría deberse a que el VIH en la sangre es eliminado de manera más eficaz en ellas que en los varones, o que no se transmite con la misma velocidad.  También se sabe que en muchas ocasiones, la respuesta inmune es más robusta en las mujeres (o sobre-reactiva) pero al mismo tiempo esto ocasiona que ellas tengan más reacciones adversas a ciertos medicamentos.  No están claras las causas de estas diferencias ni de las interrelaciones entre los factores que influyen en el desarrollo de la enfermedad, se cree que la nutrición, el medio ambiente y el estrés juegan un papel que habrá que estudiar tomando en cuenta redes metabólicas, de transcripción, expresión y otras mutaciones en genes no identificados para revelar aspectos anómalos de la enfermedad.

Y a pesar de tener “menos virus”, las mujeres no presentan ventajas cuando comienzan tratamiento. Las terapias no erradican al VIH, sólo mantienen su presencia a bajo nivel; cuando cesa el tratamiento en ambos sexos se alcanzan niveles de fármaco similares en varios tejidos.

Longevidad

En México, Las mujeres viven más que los hombres (78 vs. 74 años) y en Japón (84 vs. 82 años) pero ¿a qué se deben estas diferencias?  Por un lado las mitocondrias cuyo genoma se hereda exclusivamente de las madres, concentran cambios (mutaciones) que afectan la salud de los varones pero no la de las mujeres sobre todo en el metabolismo. Otras mutaciones como las del gen APOE están asociadas a la longevidad humana. Personas con la variante APOE4 tienden a vivir menos o tener menor calidad de vida, mientras que individuos con APOE2 parecen vivir más. Lo interesante es que esto varía entre hombres y mujeres e incluso entre diferentes grupos étnicos. Ya habíamos mencionado que APOE juega un papel en el metabolismo de lípidos, al formar parte de lipoproteínas, encargadas de acarrear lípidos de la dieta hacia los tejidos y al hígado. Existen varias lipoproteínas, las HDL también asociadas al colesterol "bueno" y las LDL asociadas al colesterol "malo" pueden variar en tamaño y concentración; cuando éstas son grandes mejoran las expectativas de vida en ambos sexos. Es decir entre más grandes sean las lipoproteínas (HDL y LDL) y menores sean las concentraciones de LDL, mayores son las expectativas de vida pero aún no se relacionan los tamaños de las lipoproteínas con mutaciones en APOE4 o APOE2 y la longevidad. Las lipoproteínas acarrean decenas de lípidos diferentes y algunos de ellos, muestran predilecciones de género por ejemplo, los triglicéridos. Cuando los niveles de triglicéridos son bajos en mujeres estas tienen mejor salud y mayores expectativas de vida, mientras que bajos niveles de triglicéridos no afectan la longevidad de los hombres. Un estudio del 2013 encontró 19 lípidos (Tabla 2) asociados a la longevidad en mujeres pero no en hombres lo que podría indicar que si las mujeres cuidan su metabolismo en cuanto a lípidos se refiere, gozarán de mejor salud y ésta se verá reflejada en más años de vida, en los hombres otras variantes deben estar jugando un papel, pues cambios en triglicéridos y otros lípidos no parecen influenciar significativamente su longevidad.

Existen más de mil lípidos diferentes en sangre y más de la mitad de estos son diferentes en hombres y mujeres. Por ejemplo, los triglicéridos de cadena larga tienen niveles más elevados en hombres, mientras que las mujeres tienen niveles altos de otras clases como (esfingomielinas y fosfocolinas). ¿Qué significan estas diferencias? aún no lo sabemos pero muchos de los lípidos aquí mencionados tienen relación con enfermedades metabólicas como diabetes y obesidad. Por otro lado, existen una decena de genes como FOXO1, FOXO3 y aquellos que afectan a la insulina que influyen en la longevidad humana pero aún no se sabe cómo actúan diferencialmente ente hombres y mujeres.

No debemos olvidar que el medio ambiente, la dieta y el estrés así como otras enfermedades afectan profundamente las expectativas de vida y a los genes a través de la metilación o epigenética. Es evidente que los hombres y las mujeres envejecen de manera distinta; las mujeres deben cuidar los niveles de triglicéridos sobre todo después de la menopausia mientras que los hombres no deben preocuparse tano por estos lípidos.

Teoría de la Mente (ToM)

Exámenes psicológicos también han revelando las grandes diferencias entre hombres y mujeres, la prueba de "leer la mente en los ojos" se define como la habilidad para atribuir estados mentales a los otros. Simon Baron-Cohen diseñó estudios para "leer la mente en los ojos" de forma rigurosa y sus resultados nos muestran que las mujeres interpretan mejor las intenciones, creencias o deseos de otros mejor que los hombres.

Existen un sin fin de diferencias entre hombres y mujeres, sobre todo a nivel molecular, la genómica, proteómica y metabolómica nos están ayudando a entender los detalles sobre el funcionamiento del cuerpo de la mujer y el del hombre, sus diferencias y similitudes, como modificarlo y sanarlo. Al saber más sobre estas diferencias buscaremos incorporarlas en la investigación, el diagnóstico y tratamiento para así promover la medicina personalizada en hombres y en mujeres.

 

Dra. Vanessa González Covarrubias

Química Farmacéutica de la Universidad Nacional Autónoma de México y doctora en Ciencias Farmacéuticas por la Universidad Estatal de Nueva York.  Realizó una estancia posdoctoral en el Centro de Investigación de Medicamentos en la Universidad de Leiden en Holanda para investigar la metabolómica alrededor de la longevidad humana.

Actualmente es investigadora en el Instituto Nacional de Medicina Genómica y se enfoca al estudio de variantes genéticas asociadas a la respuesta farmacológica en eucariotas y procariotas. Pertenece al Sistema Nacional de Investigadores Nivel 1.

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