ARTÍCULO
microRNAs: potenciales biomarcadores en la tuberculosis
Anahí Lugo-Sánchez y Carmen Judith Serrano-Escobedo
Resumen
El diagnóstico y tratamiento oportunos de las enfermedades requieren biomarcadores precisos que complementen la historia clínica. En este ámbito, los miRNA (microARN) destacan por su capacidad para regular la expresión génica, tanto en condiciones de salud como de enfermedad. Durante la infección por Mycobacterium tuberculosis, este patógeno altera la cantidad de miRNA en el huésped para evadir el sistema inmunitario. Debido a estos cambios específicos a lo largo de la infección y el tratamiento, los miRNA poseen un enorme potencial como biomarcadores para diagnosticar oportunamente la tuberculosis, optimizar la terapia y evitar complicaciones graves.
Palabras clave: Biomarcador, microRNA, tuberculosis, macrófago.
RECIBIDO: 28/10/2024; ACEPTADO: 18/03/2025; PUBLICADO: 31/08/2026
¿Qué es un biomarcador?
Los biomarcadores se definen, de manera general, como indicadores biológicos cuantificables (medibles fácilmente) que pueden evaluarse en un estado de salud, durante una enfermedad o en respuesta a un tratamiento. Por ello, los biomarcadores pueden ser diagnósticos, pronósticos o de seguimiento.
Los biomarcadores diagnósticos, aunados a la historia clínica de un paciente, permiten confirmar la presencia de una enfermedad. Con base en los biomarcadores pronósticos, se identifica la probabilidad de que se presente una enfermedad, su recurrencia (que vuelva a aparecer después de la curación) o su progresión. Esto ayuda a establecer el estadio de la enfermedad para seleccionar una terapia adecuada.
Niveles de expresión genética, ¿para qué sirven?
Los organismos vivos tienen como andamiaje las células, que en su interior están divididas en compartimentos con diferentes funciones. El núcleo funciona como una caja fuerte, pues contiene la lista de instrucciones necesarias para todas las funciones que debe realizar una célula (información genética). Esta lista de instrucciones se divide en dos tipos: el DNA, que es el almacén maestro de la información genética y permanece siempre en el núcleo, y el RNA, que es como una carta que contiene la clave para salir de la caja fuerte y participa en la transferencia de la información maestra al resto de la célula.
La expresión génica es el proceso mediante el cual la información almacenada en el DNA se transforma en proteínas, que son las moléculas encargadas de llevar a cabo cada una de las funciones de una célula. La expresión génica se lleva a cabo en tres pasos: 1) la replicación del DNA, mediante la cual se forman copias de sí mismo para conservar la información genética; 2) la transcripción, a partir del DNA, al lenguaje del RNA; y 3) la traducción del mensaje contenido en el RNA para la producción de proteínas (Figura 1).
miRNAs y expresión génica
Existen varios tipos de moléculas de RNA, entre los que se incluyen los RNA mensajeros (RNAm) y los microRNA (miRNA). Los miRNA son una clase de pequeños RNA que participan en la regulación de la expresión génica al regular la disponibilidad del RNAm para su traducción. Los miRNA tienen un papel esencial en la regulación génica; tan es así que sus descubridores, Victor Ambros y Gary Ruvkun, recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2024 por el potencial de estas moléculas en las áreas médica, diagnóstica y terapéutica.
Los miRNA impactan diversos procesos biológicos, entre ellos la respuesta inmunitaria (proceso mediante el cual nuestro cuerpo reconoce y genera una reacción de defensa contra agentes extraños), incluida la respuesta a infecciones. Los miRNA pueden regular la expresión de casi el 30 % de la información genética que dará origen a proteínas, ya sea reprimiendo su interpretación (traducción) o degradando el RNAm (Figura 1: B.1 y B.2). El incremento o la disminución de los miRNA puede ser benéfico o dañino para un proceso biológico, debido a que estas moléculas participan tanto en el mantenimiento de la salud como en el desarrollo de enfermedades cuando se altera su cantidad.
La tuberculosis y la respuesta inmune
La bacteria Mycobacterium tuberculosis causa la tuberculosis en los seres humanos. La historia de esta enfermedad y de la respuesta de defensa de nuestro cuerpo es un combate en el que intervienen las estrategias del sistema inmunitario y los contraataques del patógeno (agente infeccioso que puede causar enfermedad en el huésped).
M. tuberculosis ingresa al tablero de la contienda, los pulmones, cuando una persona inhala gotitas de saliva expulsadas por una persona cercana que tiene tuberculosis pulmonar. Los posibles resultados son: a) M. tuberculosis es eliminada y no se presenta la enfermedad; b) la bacteria resulta vencedora y la persona presenta signos y síntomas de la enfermedad (tuberculosis primaria); o c) se declara un empate indefinido, en el que la infección no se manifiesta porque M. tuberculosis es contenida al ser rodeada por células de defensa del huésped (persona donde se alojan los agentes infecciosos) en una estructura denominada granuloma (tuberculosis latente).
El granuloma puede permanecer intacto a lo largo de la vida de una persona sana; sin embargo, si las defensas inmunológicas no son óptimas (inmunocompromiso), como ocurre en pacientes con VIH (virus de inmunodeficiencia humana) o diabetes, el granuloma puede romperse, lo que permite la diseminación de M. tuberculosis por el resto del pulmón y causa tuberculosis activa, ya sea en los pulmones o en otros órganos.
Una de las primeras piezas de defensa que interactúan con esta bacteria son los macrófagos, que son «grandes comedores» de bacterias (fagocitos) y posteriormente las degradan. El segundo defensor, los linfocitos T, es instruido por los macrófagos cuando estos les presentan al enemigo previamente hecho pedazos (presentación de antígeno), iniciando así una respuesta inmunitaria duradera.
M. tuberculosis es una estratega astuta y ha desarrollado contramedidas para evitar los ataques de nuestro sistema de defensa, logrando perpetuar una enfermedad tan antigua como la humanidad.
miRNAs en la regulación de la respuesta inmune en infección por Mycobacterium tuberculosis
Los miRNA modulan las interacciones entre el huésped y el patógeno al regular la respuesta inmunitaria contra M. tuberculosis. Regulan las respuestas y los mecanismos de defensa de células como los macrófagos, que detectan las bacterias, las fagocitan y las procesan para después transferir la información sobre el patógeno a los linfocitos, de manera que puedan solucionar el problema inmediato y, además, establecer una vigilancia permanente para enfrentar futuros ataques de la misma bacteria.
Sin embargo, M. tuberculosis ha desarrollado tácticas para evadir y «hackear» estos mecanismos en su beneficio, modulando así los procesos inmunológicos. Este «hackeo» incluye la expresión de los miRNA y, por lo tanto, de los procesos en los que intervienen, por lo que su alteración podría favorecer la progresión de la enfermedad. Por esta razón, la evaluación de los miRNA es potencialmente útil en el diagnóstico y pronóstico de enfermedades como la tuberculosis.
Se han descrito los procesos de «hackeo» realizados por esta bacteria que influyen en la diseminación de la infección. Entre ellos se encuentran cambios benéficos en la expresión (mayor o menor cantidad) de grupos de miRNA en los macrófagos.
Cuando estas células fallan en la destrucción de M. tuberculosis, como última jugada de defensa, se suicidan antes de caer ante el enemigo, desencadenando un proceso de muerte celular (apoptosis o necrosis). La apoptosis es una muerte programada y organizada en la que la membrana que rodea al macrófago se mantiene íntegra, lo que permite entregar las instrucciones sobre el enemigo al linfocito T; de esta manera, el huésped gana la batalla. Por el contrario, en la necrosis no existe un control y se pierde la integridad de la membrana, lo que permite que M. tuberculosis salga y pueda infectar otras células.
La bacteria, tratando de marcar jaque, induce en el macrófago la producción de los miRNA que favorecen la necrosis, sumando una victoria a su favor y proclamando el jaque mate de la partida (Figura 2).
miRNAs candidatos como biomarcadores de tuberculosis
Al principio hablamos de que los biomarcadores pueden ser diagnósticos, pronósticos o de seguimiento de una enfermedad. Por ello, es importante conocer en qué etapas precisas de una enfermedad intervienen los miRNA y cómo cambia su comportamiento en personas enfermas con respecto a individuos sanos.
Los miRNA se han propuesto como biomarcadores de diversas enfermedades y, en el caso de la tuberculosis, también tienen este potencial (Figura 3). Esta idea surge de los siguientes puntos:
Se han reportado miRNA que se modifican en etapas iniciales de la infección por M. tuberculosis y durante la respuesta inmunitaria contra el bacilo. La caracterización de estos miRNA en pacientes permitiría determinar si pueden servir como biomarcadores diagnósticos tempranos, de manera que los pacientes reciban un tratamiento rápido y efectivo y, además, se reduzcan los contagios entre las personas que conviven con ellos;
Existen miRNA que se expresan de manera diferencial en los estadios de tuberculosis latente y tuberculosis activa, por lo que podrían servir para estratificar las etapas de la enfermedad y evaluar la probabilidad de progresión de la tuberculosis latente. Esto sería de gran ayuda en grupos de riesgo con alta probabilidad de desarrollar la forma activa de la enfermedad y presentar un mal pronóstico, como los pacientes con VIH o diabetes;
En pacientes con tuberculosis se han descrito miRNA cuyos niveles aumentan al iniciar el tratamiento farmacológico, por lo que podrían utilizarse como biomarcadores de seguimiento para monitorear la efectividad de los medicamentos antituberculosos y hacer cambios si se sospecha de un fracaso terapéutico, evitando el empeoramiento del paciente y el incremento de la resistencia a los medicamentos antituberculosos.
En conclusión, los biomarcadores son esenciales en la atención sanitaria de la población. La aplicación de nuevos biomarcadores requiere su evaluación (validación) en grandes grupos de pacientes para determinar si sus resultados son confiables y reproducibles. Desde el descubrimiento de los miRNA en la década de 1990 hasta la actualidad, su investigación continúa en expansión.
En el área médica, cada vez se opta más por evaluar biomarcadores moleculares, ya que son rápidos de cuantificar, lo que favorece un diagnóstico temprano y la prescripción de un tratamiento idóneo, con el consecuente mejor pronóstico para el paciente. Debido a la infraestructura necesaria para evaluar miRNA en muestras biológicas, su incorporación a la práctica clínica se dará poco a poco. Hasta la fecha, no existe ningún ensayo comercial basado en la detección de miRNA. Sin embargo, el hecho de que los miRNA ayuden a controlar la expresión de los genes adecuados en el momento correcto dentro de la célula y que su regulación pueda ser manipulada por patógenos les confiere un gran potencial como biomarcadores.
Para controlar eficazmente la propagación de la tuberculosis, es fundamental diagnosticarla en una etapa temprana. Los métodos de laboratorio clínico utilizados actualmente son limitados y, en la práctica, no pueden discriminar entre tuberculosis activa e infección de tuberculosis latente.
La evaluación de miRNA alterados puede convertirse en un método no invasivo para llevar a cabo un diagnóstico preciso que ayude a estratificar la enfermedad por etapas, favoreciendo el diagnóstico temprano y evitando complicaciones médicas graves. Asimismo, podrían utilizarse para evaluar la respuesta al tratamiento antituberculoso.
Anahí Lugo-Sánchez. Candidata Laboratorista A, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), Zacatecas, México. ana847@hotmail.com
Carmen Judith Serrano-Escobedo. Investigador Titular A, Unidad de Investigación Biomédica Zacatecas, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), Zacatecas, México. carmenyuyu2000@yahoo.com.mx
Salazar-Montes A.M., Sandoval-Rodríguez A.S. y Armendariz-Borunda J. (2016). Biología molecular: Fundamentos y aplicaciones en las ciencias de la salud. McGraw-Hill Interamericana, 2.ª Edición, 360 p.
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